PLA stéréo-complexes à blocs : de la synthèse aux applications biomédicales

The pharmaceutical industry demands constantly the development of drug delivery systems that improve therapeutic efficacy and reduce side effects. The traditional strategy of manufacturing standardised drug doses is ineffective for 70% of patients, creating the need to replace mass production with personalised medicine. In particular, nanoparticles (NP) and generally from polymeric sources were largely investigated as drug nanocarriers to improve the stability and solubility of the encapsulated molecules. In addition, NP formulations improve safety and efficacy. However, the current gap between the characterisation of the physicochemical properties of polymeric NP and their performance under physiological conditions hampers the translation from research to the clinical level. Typically, Poly-(lactic acid) (PLA) is an aliphatic and synthetic polyester obtained from renewable sources that was extensively employed to generate NPs as drug carriers due to its bioresorbable nature related to its hydrolysis in physiological media into non-toxic products.Likewise, the current thesis aims to establish from a global approach the design of tailored PLA block-copolymers with defined nanostructures to target materials with specific structure-processing-properties relationship that enable to obtain personalised biomedical and pharmaceutical solutions from the genesis aiming at the end-user requirements.The rich PLA nanostructure together with the polymorphic nature offers the possibility to twitch the desired physicochemical properties. Particularly, the stereocomplex (SC) phase has been largely aimed due to the exhibited promising physicochemical properties featuring higher melting temperature, mechanical performance and hydrolysis resistance compared to the enantiomeric counterparts. Likewise, biomedical and pharmaceutical applications have been extensively designed with SC-PLA such as drug delivery systems. However, the typical SC crystallization by the blend of enantiomer (PLLA and PDLA) derivatives diminishes for high molecular weight (HMw) PLA and enantiomeric homocrystals (HC) are obtained instead. In addition, the synthesis of PLA stereo-block copolymers (PLA-SBC) exhibiting HMw and high stereocontrol requires catalysts with stereocontrol for both enantiomers that are extremely rare.Herein, a novel series of PLA derivatives comprising different nanostructures were synthesized by Ring-Opening Polymerization through a novel biocompatible heteroscorpionate catalyst with high control of the chain stereochemistry. Particularly, the long-desired HMw PLA-SBC presenting high tacticity has been synthesized for the first time without the use of a co-initiator. Moreover, the analysis of the mechanism of crystallization of the PLA-SBC proved the prevalence of the SC-phase, avoiding the typical HC- and SC-phase separation that occurs in the enantiomeric blends. Furthermore, the PLA industrial drawback related to its slow crystallization rate has been tackled by the addition of an organic nucleating agent that increases the crystallization rate of PLA-SBC whilst preserving its biocompatibility with a significant impact on the new processing technologies.NP-PLA with different nanostructures were then formulated with 2 antitumoral compounds. However, the NP-PLA so generated exhibited an amorphous structure upon formulation, erasing the designed nanostructures and their different release rate. Therefore, a straightforward synthetic approach was designed to generate bionanocomposites of gelating hydrogels with embedded NP-PLA with the aimed crystal phase and degree of crystallinity by its post-formulation thermal annealing step. Likewise, the gelatin hydrogel network acts thereby as a mechanical sustain for both the storage and local administration of the therapeutic agent as well as avoiding the aggregation of nanoparticles upon annealing whilst offering support to complementary drugs with different profile releases.L'industrie pharmaceutique exige constamment le développement de systèmes d'administration de médicaments qui améliorent l'efficacité thérapeutique et réduisent les effets secondaires. La stratégie traditionnelle consistant à fabriquer des médicaments à dose médicamenteuse standardisée est inefficace pour 70 % des patients, créant le besoin de substituer la production en masse par une médecine personnalisée. En plus, les nanoparticules (NP) formulées normalement à partir de polymères permettent d’améliorer la stabilité et la solubilité des molécules encapsulées, ce qui améliore la sécurité et leur efficacité. Néanmoins, il existe un écart entre la caractérisation des propriétés physico-chimiques de NP polymériques et ses performances dans des conditions physiologiques qui limite l’application au niveau clinique. L’acide polylactique (PLA) est un polyester synthétique et biosourcé qui présente des caractéristiques biorésorbables grâce à son hydrolyse en milieu physiologique en produits non toxiques.Cette thèse vise à établir les relations structure-traitement-propriétés des matériaux polymères, et en particulier du PLA stéréocomplexe (SC) à blocs, pour concevoir des solutions biomédicales personnalisées depuis la synthèse jusqu'aux exigences du patient final.La richesse de la nanostructure du PLA associée à sa nature polymorphe, offrent la possibilité de modifier les propriétés physicochimiques en fonction de l’application souhaitée. En particulier, la phase SC est une solution en raison des propriétés physico-chimiques prometteuses qu'elle présente, notamment une température de fusion, des performances mécaniques et une résistance à l'hydrolyse plus élevées que celles de ses homologues énantiomères. De même, les applications biomédicales et pharmaceutiques ont été largement conçues avec des PLA SC, comme les systèmes d'administration de médicaments. Cependant, la cristallisation typique des SC par le mélange de dérivés énantiomères (PLLA et PDLA) diminue pour les PLA à haut poids moléculaire (HMw) et des homocristaux énantiomères (HC) sont obtenus à la place. En outre, la synthèse de copolymères stéréoblocs de PLA (PLA-SBC) présentant une masse moléculaire élevée et un contrôle stéréochimique élevé nécessite des catalyseurs avec un contrôle stéréochimique pour les deux énantiomères, qui sont extrêmement rares. Dans ce travail, une nouvelle série de dérivés de PLA comprenant différentes nanostructures a été synthétisée par polymérisation par ouverture de cycle à l'aide d'un nouveau catalyseur hétéroscorpionate biocompatible avec un contrôle élevé de la stéréochimie. En particulier, le HMw PLA-SBC présentant une tacticité élevée, a été synthétisé pour la première fois sans l'utilisation d'un coinitiateur. De plus, l'analyse du mécanisme de cristallisation du PLA-SBC à différentes échelles a prouvé la prévalence de la phase SC, évitant la séparation des phases HC et SC qui se produit dans les mélanges d'énantiomères. En outre,l'inconvénient industriel du PLA lié à sa vitesse de cristallisation lente a été résolu par l'ajout d'un agent de nucléation organique qui augmente la vitesse de cristallisation du PLA-SBC tout en préservant sa biocompatibilité.Des nanoparticules de PLA (NP-PLA) avec différentes nanostructures ont ensuite été formulées avec 2 composés anti-tumoraux. Cependant, les NP-PLA ainsi générées présentaient une structure amorphe lors de la formulation, effaçant les nanostructures conçues. Par conséquent, une approche simple a permis de générer des bionanocomposites d'hydrogels gélifiants avec des NP-PLA. Le taux de cristallinité a été ensuite contrôlé par une étape de recuit thermique après formulation. De même, la matrice d'hydrogel de gélatine agit ainsi comme un support mécanique pour le stockage et l'administration locale de l'agent thérapeutique, tout en évitant l'agrégation des NP lors du recuit et en offrant un support à des médicaments complémentaires ayant des profils de libération différents

PLA stereo-block copolymer : from synthesis to the biomedical application

L'industrie pharmaceutique exige constamment le développement de systèmes d'administration de médicaments qui améliorent l'efficacité thérapeutique et réduisent les effets secondaires. La stratégie traditionnelle consistant à fabriquer des médicaments à dose médicamenteuse standardisée est inefficace pour 70 % des patients, créant le besoin de substituer la production en masse par une médecine personnalisée. En plus, les nanoparticules (NP) formulées normalement à partir de polymères permettent d'améliorer la stabilité et la solubilité des molécules encapsulées, ce qui améliore la sécurité et leur efficacité. Néanmoins, il existe un écart entre la caractérisation des propriétés physico-chimiques de NP polymériques et ses performances dans des conditions physiologiques qui limite l'application au niveau clinique. L'acide polylactique (PLA) est un polyester synthétique et biosourcé qui présente des caractéristiques biorésorbables grâce à son hydrolyse en milieu physiologique en produits non toxiques. Cette thèse vise à établir les relations structure-traitement-propriétés des matériaux polymères, et en particulier du PLA stéréocomplexe (SC) à blocs, pour concevoir des solutions biomédicales personnalisées depuis la synthèse jusqu'aux exigences du patient final. La richesse de la nanostructure du PLA associée à sa nature polymorphe, offrent la possibilité de modifier les propriétés physicochimiques en fonction de l'application souhaitée. En particulier, la phase SC est une solution en raison des propriétés physico-chimiques prometteuses qu'elle présente, notamment une température de fusion, des performances mécaniques et une résistance à l'hydrolyse plus élevées que celles de ses homologues énantiomères. De même, les applications biomédicales et pharmaceutiques ont été largement conçues avec des PLA SC, comme les systèmes d'administration de médicaments. Cependant, la cristallisation typique des SC par le mélange de dérivés énantiomères (PLLA et PDLA) diminue pour les PLA à haut poids moléculaire (HMw) et des homocristaux énantiomères (HC) sont obtenus à la place. En outre, la synthèse de copolymères stéréoblocs de PLA (PLA-SBC) présentant une masse moléculaire élevée et un contrôle stéréochimique élevé nécessite des catalyseurs avec un contrôle stéréochimique pour les deux énantiomères, qui sont extrêmement rares. Dans ce travail, une nouvelle série de dérivés de PLA comprenant différentes nanostructures a été synthétisée par polymérisation par ouverture de cycle à l'aide d'un nouveau catalyseur hétéroscorpionate biocompatible avec un contrôle élevé de la stéréochimie. En particulier, le HMw PLA-SBC présentant une tacticité élevée, a été synthétisé pour la première fois sans l'utilisation d'un coinitiateur. De plus, l'analyse du mécanisme de cristallisation du PLA-SBC à différentes échelles a prouvé la prévalence de la phase SC, évitant la séparation des phases HC et SC qui se produit dans les mélanges d'énantiomères. En outre, l'inconvénient industriel du PLA lié à sa vitesse de cristallisation lente a été résolu par l'ajout d'un agent de nucléation organique qui augmente la vitesse de cristallisation du PLA-SBC tout en préservant sa biocompatibilité. Des nanoparticules de PLA (NP-PLA) avec différentes nanostructures ont ensuite été formulées avec 2 composés anti-tumoraux. Cependant, les NP-PLA ainsi générées présentaient une structure amorphe lors de la formulation, effaçant les nanostructures conçues. Par conséquent, une approche simple a permis de générer des bionanocomposites d'hydrogels gélifiants avec des NP-PLA. Le taux de cristallinité a été ensuite contrôlé par une étape de recuit thermique après formulation. De même, la matrice d'hydrogel de gélatine agit ainsi comme un support mécanique pour le stockage et l'administration locale de l'agent thérapeutique, tout en évitant l'agrégation des NP lors du recuit et en offrant un support à des médicaments complémentaires ayant des profils de libération différents.The pharmaceutical industry demands constantly the development of drug delivery systems that improve therapeutic efficacy and reduce side effects. The traditional strategy of manufacturing standardised drug doses is ineffective for 70% of patients, creating the need to replace mass production with personalised medicine. In particular, nanoparticles (NP) and generally from polymeric sources were largely investigated as drug nanocarriers to improve the stability and solubility of the encapsulated molecules. In addition, NP formulations improve safety and efficacy. However, the current gap between the characterisation of the physicochemical properties of polymeric NP and their performance under physiological conditions hampers the translation from research to the clinical level. Typically, Poly-(lactic acid) (PLA) is an aliphatic and synthetic polyester obtained from renewable sources that was extensively employed to generate NPs as drug carriers due to its bioresorbable nature related to its hydrolysis in physiological media into non-toxic products.Likewise, the current thesis aims to establish from a global approach the design of tailored PLA block-copolymers with defined nanostructures to target materials with specific structure-processing-properties relationship that enable to obtain personalised biomedical and pharmaceutical solutions from the genesis aiming at the end-user requirements.The rich PLA nanostructure together with the polymorphic nature offers the possibility to twitch the desired physicochemical properties. Particularly, the stereocomplex (SC) phase has been largely aimed due to the exhibited promising physicochemical properties featuring higher melting temperature, mechanical performance and hydrolysis resistance compared to the enantiomeric counterparts. Likewise, biomedical and pharmaceutical applications have been extensively designed with SC-PLA such as drug delivery systems. However, the typical SC crystallization by the blend of enantiomer (PLLA and PDLA) derivatives diminishes for high molecular weight (HMw) PLA and enantiomeric homocrystals (HC) are obtained instead. In addition, the synthesis of PLA stereo-block copolymers (PLA-SBC) exhibiting HMw and high stereocontrol requires catalysts with stereocontrol for both enantiomers that are extremely rare.Herein, a novel series of PLA derivatives comprising different nanostructures were synthesized by Ring-Opening Polymerization through a novel biocompatible heteroscorpionate catalyst with high control of the chain stereochemistry. Particularly, the long-desired HMw PLA-SBC presenting high tacticity has been synthesized for the first time without the use of a co-initiator. Moreover, the analysis of the mechanism of crystallization of the PLA-SBC proved the prevalence of the SC-phase, avoiding the typical HC- and SC-phase separation that occurs in the enantiomeric blends. Furthermore, the PLA industrial drawback related to its slow crystallization rate has been tackled by the addition of an organic nucleating agent that increases the crystallization rate of PLA-SBC whilst preserving its biocompatibility with a significant impact on the new processing technologies.NP-PLA with different nanostructures were then formulated with 2 antitumoral compounds. However, the NP-PLA so generated exhibited an amorphous structure upon formulation, erasing the designed nanostructures and their different release rate. Therefore, a straightforward synthetic approach was designed to generate bionanocomposites of gelating hydrogels with embedded NP-PLA with the aimed crystal phase and degree of crystallinity by its post-formulation thermal annealing step. Likewise, the gelatin hydrogel network acts thereby as a mechanical sustain for both the storage and local administration of the therapeutic agent as well as avoiding the aggregation of nanoparticles upon annealing whilst offering support to complementary drugs with different profile releases

PLA stéréo-complexes à blocs : de la synthèse aux applications biomédicales

The pharmaceutical industry demands constantly the development of drug delivery systems that improve therapeutic efficacy and reduce side effects. The traditional strategy of manufacturing standardised drug doses is ineffective for 70% of patients, creating the need to replace mass production with personalised medicine. In particular, nanoparticles (NP) and generally from polymeric sources were largely investigated as drug nanocarriers to improve the stability and solubility of the encapsulated molecules. In addition, NP formulations improve safety and efficacy. However, the current gap between the characterisation of the physicochemical properties of polymeric NP and their performance under physiological conditions hampers the translation from research to the clinical level. Typically, Poly-(lactic acid) (PLA) is an aliphatic and synthetic polyester obtained from renewable sources that was extensively employed to generate NPs as drug carriers due to its bioresorbable nature related to its hydrolysis in physiological media into non-toxic products.Likewise, the current thesis aims to establish from a global approach the design of tailored PLA block-copolymers with defined nanostructures to target materials with specific structure-processing-properties relationship that enable to obtain personalised biomedical and pharmaceutical solutions from the genesis aiming at the end-user requirements.The rich PLA nanostructure together with the polymorphic nature offers the possibility to twitch the desired physicochemical properties. Particularly, the stereocomplex (SC) phase has been largely aimed due to the exhibited promising physicochemical properties featuring higher melting temperature, mechanical performance and hydrolysis resistance compared to the enantiomeric counterparts. Likewise, biomedical and pharmaceutical applications have been extensively designed with SC-PLA such as drug delivery systems. However, the typical SC crystallization by the blend of enantiomer (PLLA and PDLA) derivatives diminishes for high molecular weight (HMw) PLA and enantiomeric homocrystals (HC) are obtained instead. In addition, the synthesis of PLA stereo-block copolymers (PLA-SBC) exhibiting HMw and high stereocontrol requires catalysts with stereocontrol for both enantiomers that are extremely rare.Herein, a novel series of PLA derivatives comprising different nanostructures were synthesized by Ring-Opening Polymerization through a novel biocompatible heteroscorpionate catalyst with high control of the chain stereochemistry. Particularly, the long-desired HMw PLA-SBC presenting high tacticity has been synthesized for the first time without the use of a co-initiator. Moreover, the analysis of the mechanism of crystallization of the PLA-SBC proved the prevalence of the SC-phase, avoiding the typical HC- and SC-phase separation that occurs in the enantiomeric blends. Furthermore, the PLA industrial drawback related to its slow crystallization rate has been tackled by the addition of an organic nucleating agent that increases the crystallization rate of PLA-SBC whilst preserving its biocompatibility with a significant impact on the new processing technologies.NP-PLA with different nanostructures were then formulated with 2 antitumoral compounds. However, the NP-PLA so generated exhibited an amorphous structure upon formulation, erasing the designed nanostructures and their different release rate. Therefore, a straightforward synthetic approach was designed to generate bionanocomposites of gelating hydrogels with embedded NP-PLA with the aimed crystal phase and degree of crystallinity by its post-formulation thermal annealing step. Likewise, the gelatin hydrogel network acts thereby as a mechanical sustain for both the storage and local administration of the therapeutic agent as well as avoiding the aggregation of nanoparticles upon annealing whilst offering support to complementary drugs with different profile releases.L'industrie pharmaceutique exige constamment le développement de systèmes d'administration de médicaments qui améliorent l'efficacité thérapeutique et réduisent les effets secondaires. La stratégie traditionnelle consistant à fabriquer des médicaments à dose médicamenteuse standardisée est inefficace pour 70 % des patients, créant le besoin de substituer la production en masse par une médecine personnalisée. En plus, les nanoparticules (NP) formulées normalement à partir de polymères permettent d’améliorer la stabilité et la solubilité des molécules encapsulées, ce qui améliore la sécurité et leur efficacité. Néanmoins, il existe un écart entre la caractérisation des propriétés physico-chimiques de NP polymériques et ses performances dans des conditions physiologiques qui limite l’application au niveau clinique. L’acide polylactique (PLA) est un polyester synthétique et biosourcé qui présente des caractéristiques biorésorbables grâce à son hydrolyse en milieu physiologique en produits non toxiques.Cette thèse vise à établir les relations structure-traitement-propriétés des matériaux polymères, et en particulier du PLA stéréocomplexe (SC) à blocs, pour concevoir des solutions biomédicales personnalisées depuis la synthèse jusqu'aux exigences du patient final.La richesse de la nanostructure du PLA associée à sa nature polymorphe, offrent la possibilité de modifier les propriétés physicochimiques en fonction de l’application souhaitée. En particulier, la phase SC est une solution en raison des propriétés physico-chimiques prometteuses qu'elle présente, notamment une température de fusion, des performances mécaniques et une résistance à l'hydrolyse plus élevées que celles de ses homologues énantiomères. De même, les applications biomédicales et pharmaceutiques ont été largement conçues avec des PLA SC, comme les systèmes d'administration de médicaments. Cependant, la cristallisation typique des SC par le mélange de dérivés énantiomères (PLLA et PDLA) diminue pour les PLA à haut poids moléculaire (HMw) et des homocristaux énantiomères (HC) sont obtenus à la place. En outre, la synthèse de copolymères stéréoblocs de PLA (PLA-SBC) présentant une masse moléculaire élevée et un contrôle stéréochimique élevé nécessite des catalyseurs avec un contrôle stéréochimique pour les deux énantiomères, qui sont extrêmement rares. Dans ce travail, une nouvelle série de dérivés de PLA comprenant différentes nanostructures a été synthétisée par polymérisation par ouverture de cycle à l'aide d'un nouveau catalyseur hétéroscorpionate biocompatible avec un contrôle élevé de la stéréochimie. En particulier, le HMw PLA-SBC présentant une tacticité élevée, a été synthétisé pour la première fois sans l'utilisation d'un coinitiateur. De plus, l'analyse du mécanisme de cristallisation du PLA-SBC à différentes échelles a prouvé la prévalence de la phase SC, évitant la séparation des phases HC et SC qui se produit dans les mélanges d'énantiomères. En outre,l'inconvénient industriel du PLA lié à sa vitesse de cristallisation lente a été résolu par l'ajout d'un agent de nucléation organique qui augmente la vitesse de cristallisation du PLA-SBC tout en préservant sa biocompatibilité.Des nanoparticules de PLA (NP-PLA) avec différentes nanostructures ont ensuite été formulées avec 2 composés anti-tumoraux. Cependant, les NP-PLA ainsi générées présentaient une structure amorphe lors de la formulation, effaçant les nanostructures conçues. Par conséquent, une approche simple a permis de générer des bionanocomposites d'hydrogels gélifiants avec des NP-PLA. Le taux de cristallinité a été ensuite contrôlé par une étape de recuit thermique après formulation. De même, la matrice d'hydrogel de gélatine agit ainsi comme un support mécanique pour le stockage et l'administration locale de l'agent thérapeutique, tout en évitant l'agrégation des NP lors du recuit et en offrant un support à des médicaments complémentaires ayant des profils de libération différents

The Effect of WS2 Nanosheets on the Non-Isothermal Cold- and Melt-Crystallization Kinetics of Poly(l-lactic acid) Nanocomposites

International audienceIn the present work, hybrid nanocomposite materials were obtained by a solution blending of poly(l-lactic acid) (PLLA) and layered transition-metal dichalcogenides (TMDCs) based on tungsten disulfide nanosheets (2D-WS2) as a filler, varying its content between 0 and 1 wt%. The non-isothermal cold- and melt-crystallization and melting behavior of PLLA/2D-WS2 were investigated. The overall crystallization rate, final crystallinity, and subsequent melting behavior of PLLA were controlled by both the incorporation of 2D-WS2 and variation of the cooling/heating rates. In particular, the analysis of the cold-crystallization behavior of the PLLA matrix showed that the crystallization rate of PLLA was reduced after nanosheet incorporation. Unexpectedly for polymer nanocomposites, a drastic change from retardation to promotion of crystallization was observed with increasing the nanosheet content, while the melt-crystallization mechanism of PLLA remained unchanged. On the other hand, the double-melting peaks, mainly derived from melting–recrystallization–melting processes upon heating, and their dynamic behavior were coherent with the effect of 2D-WS2 involved in the crystallization of PLLA. Therefore, the results of the present study offer a new perspective for the potential of PLLA/hybrid nanocomposites in targeted applications

Combined gelatin-chondroitin sulfate hydrogels with graphene nanoparticles

International audienc

Biocompatibility enhancement of PLA by the generation of bionanocomposites with fish collagen derivatives

International audienc

Synthesis of High Molecular Weight Stereo-Di-Block Copolymers Driven by a Co-Initiator Free Catalyst

International audienceStereo-diblock copolymers of high molecular weight polylactide (PLA) were synthetized by the one pot-sequential addition method assisted by a heteroscorpionate catalyst without the need of a co-initiator. The alkyl zinc organometallic heteroscorpionate derivative (Zn(Et)(κ3-bpzteH)] (bpzteH = 2,2-bis(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1-para-tolylethoxide) proved to assist in the mechanism of reaction following a coordination-insertion process. Kinetic studies along with the linear correlation between monomer and number average molecular weight (Mn) conversion, and the narrow polydispersities supported the truly living polymerization character of the initiator, whereas matrix-assisted laser desorption/Ionization-time of flight (MALDI-TOF) studies showed a very low order of transesterification. The high stereo-control attained for the afforded high molecular weight derivatives was revealed by homonuclear decoupled 1H NMR spectra and polarimetry measurements. The nanostructure of the PLA derivatives was studied by both wide-angle X-ray scattering (WAXS) and differential scanning calorimetry (DSC) and the stereocomplex phase of the PLA stereo-diblock copolymers was successfully identified