Imagerie des récepteurs de neuropeptides pour le ciblage tumoral

Neuropeptide receptors can be highly expressed on the cell surface of tumor cells,paving the way to their visualization with Positron Emission Tomography (PET) using analoguesradiolabeled with 68Ga, 64Cu or 18F, but also to select patients who can benefit fromradiopharmaceutical therapy using similar analogues radiolabeled with 177Lu or 90Y. An example hasbeen the development of somatostatin radio-analogues for imaging (68Ga-DOTATOC) and therapy(177Lu-DOTATATE) of neuroendocrine tumors (NET). This concept has gained insight since thediscovery of other neuropeptides and their receptors (over)expressed on diverse tumors. This PhD hasbeen conducted according to several axis, the first being the establishment of a 68Ga-radiolabelingplatform (among the first in France) to introduce somatostatin receptor PET imaging of NET inBordeaux (clinical trial GALTEP using 68Ga-DOTATOC) but also other innovative molecules (68Ga-PSMA for prostate cancer imaging). Furthermore, to consider other applications of somatostatinreceptors we investigated their expression in Hodgkin's lymphomas. We then mainly aimed atinvestigating possibilities offered by two other families of neuropeptide receptors: bombesin receptors(GRP-R and NMB-R) and neurotensin receptors (NTR1). For the bombesin family, we have wellcharacterized GRP-R expression in breast cancer and developed a novel class of radiopeptide forbombesin receptors targeting. Finally, we studied NTR1 expression in various tumors (notably prostatecancer) to provide molecular basis necessary for the development of neurotensin analogues.Des récepteurs de neuropeptides peuvent être fortement exprimés à la surface descellules tumorales offrant ainsi l’opportunité de les visualiser en imagerie par Tomographie d'Emissionde Positons (TEP) grâce à des analogues radiomarqués au 68Ga, 64Cu ou au 18F, mais également desélectionner des patients répondeurs à une radiothérapie métabolique à l'aide de ces mêmes analogues,radiomarqués au 177Lu ou 90Y. Un exemple phare a été le développement d’analogues radiomarqués dela somatostatine pour l'imagerie (68Ga-DOTATOC) et le traitement (177Lu-DOTATATE) des tumeursneuro-endocrines (TNE). Cette voie diagnostique et thérapeutique s’est récemment amplifiée avecl’identification d'autres neuropeptides et leurs récepteurs (sur)exprimés par les cellules tumorales. Cetravail de Thèse s'est donc déroulé selon plusieurs thématiques dont la première a été la mise en placed'une plate-forme de radiomarquage au 68Ga (une des premières en France) pour introduire l'imageriedes récepteurs somatostatine dans les TNE à Bordeaux (essai clinique GALTEP utilisant le 68Ga-DOTATOC) ou d'autres molécules innovantes (68Ga-PSMA dans le cancer de la prostate). Afind’envisager d'autres applications des récepteurs de la somatostatine nous avons recherché leurexpression dans des lymphomes de Hodgkin. Enfin, nous nous sommes concentrés sur ledéveloppement de deux autres familles de neuropeptides; les récepteurs de la bombésine (GRP-R etNMB-R) et de la neurotensine (NTR1). Nous avons finement caractérisé l'expression du GRP-R dansle cancer du sein et développé une nouvelle classe de radiopeptides pour le ciblage des récepteurs de labombésine. Enfin, nous avons étudié NTR1 dans diverses tumeurs pour fournir le rationnel nécessaireau développement d'analogues de la neurotensine

EJNMMI Res

Inflammatory vascular disease of the arteries, such as inflamed atheromatous plaques or arteritis, may cause aneurysms or ischemic strokes. In this context, using positron emission tomography (PET) to image inflammation may help select patients who would benefit from appropriate therapeutic interventions. This study sought to assess the usefulness of the 18 kDa translocator protein (TSPO) tracers [C]-PBR28 and [F]-PBR06 for imaging inflammatory vascular disease in vitro and in vivo. Immunohistochemistry for macrophage infiltration as well as autoradiography with [F]-PBR06 were performed on eight paraffin-embedded, formalin-fixed atherosclerosis plaques prospectively collected after carotid endarterectomy of eight patients affected by ischemic stroke. Six different patients, one of whom was also included in the in vitro study, underwent PET imaging. Two patients with carotid stenosis associated with ischemic stroke were imaged with [F]-PBR06 PET/CT, and four other patients (three with large vessel vasculitis and one with bilateral carotid stenosis but without stroke) were imaged with [C]-PBR28. All in vitro sections showed specific binding of [F]-PBR06, which co-localized with immunohistochemistry markers for inflammation. However, in vivo TSPO imaging with either [C]-PBR28 or [F]-PBR06 was negative in all participants. Despite good uptake on surgical samples in vitro, [C]-PBR28 and [F]-PBR06 are not viable clinical tools for imaging inflammatory vascular disease. NCT02513589, registered 31 July 2015 and NCT00547976, registered 23 October 2007. https://clinicaltrials.gov

Neuropeptide receptors imaging for tumor targetin

Des récepteurs de neuropeptides peuvent être fortement exprimés à la surface descellules tumorales offrant ainsi l’opportunité de les visualiser en imagerie par Tomographie d'Emissionde Positons (TEP) grâce à des analogues radiomarqués au 68Ga, 64Cu ou au 18F, mais également desélectionner des patients répondeurs à une radiothérapie métabolique à l'aide de ces mêmes analogues,radiomarqués au 177Lu ou 90Y. Un exemple phare a été le développement d’analogues radiomarqués dela somatostatine pour l'imagerie (68Ga-DOTATOC) et le traitement (177Lu-DOTATATE) des tumeursneuro-endocrines (TNE). Cette voie diagnostique et thérapeutique s’est récemment amplifiée avecl’identification d'autres neuropeptides et leurs récepteurs (sur)exprimés par les cellules tumorales. Cetravail de Thèse s'est donc déroulé selon plusieurs thématiques dont la première a été la mise en placed'une plate-forme de radiomarquage au 68Ga (une des premières en France) pour introduire l'imageriedes récepteurs somatostatine dans les TNE à Bordeaux (essai clinique GALTEP utilisant le 68Ga-DOTATOC) ou d'autres molécules innovantes (68Ga-PSMA dans le cancer de la prostate). Afind’envisager d'autres applications des récepteurs de la somatostatine nous avons recherché leurexpression dans des lymphomes de Hodgkin. Enfin, nous nous sommes concentrés sur ledéveloppement de deux autres familles de neuropeptides; les récepteurs de la bombésine (GRP-R etNMB-R) et de la neurotensine (NTR1). Nous avons finement caractérisé l'expression du GRP-R dansle cancer du sein et développé une nouvelle classe de radiopeptides pour le ciblage des récepteurs de labombésine. Enfin, nous avons étudié NTR1 dans diverses tumeurs pour fournir le rationnel nécessaireau développement d'analogues de la neurotensine.Neuropeptide receptors can be highly expressed on the cell surface of tumor cells,paving the way to their visualization with Positron Emission Tomography (PET) using analoguesradiolabeled with 68Ga, 64Cu or 18F, but also to select patients who can benefit fromradiopharmaceutical therapy using similar analogues radiolabeled with 177Lu or 90Y. An example hasbeen the development of somatostatin radio-analogues for imaging (68Ga-DOTATOC) and therapy(177Lu-DOTATATE) of neuroendocrine tumors (NET). This concept has gained insight since thediscovery of other neuropeptides and their receptors (over)expressed on diverse tumors. This PhD hasbeen conducted according to several axis, the first being the establishment of a 68Ga-radiolabelingplatform (among the first in France) to introduce somatostatin receptor PET imaging of NET inBordeaux (clinical trial GALTEP using 68Ga-DOTATOC) but also other innovative molecules (68Ga-PSMA for prostate cancer imaging). Furthermore, to consider other applications of somatostatinreceptors we investigated their expression in Hodgkin's lymphomas. We then mainly aimed atinvestigating possibilities offered by two other families of neuropeptide receptors: bombesin receptors(GRP-R and NMB-R) and neurotensin receptors (NTR1). For the bombesin family, we have wellcharacterized GRP-R expression in breast cancer and developed a novel class of radiopeptide forbombesin receptors targeting. Finally, we studied NTR1 expression in various tumors (notably prostatecancer) to provide molecular basis necessary for the development of neurotensin analogues

Predicting the outcome of peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumors: the importance of dual-tracer imaging

Letter about the article by Sansovini et al. “Sansovini M, Severi S, Ianniello A, Nicolini S, Fantini L, Mezzenga E, Ferroni F, Scarpi E, Monti M, Bongiovanni A, Cingarlini S, Grana CM, Bodei L, Paganelli G. Long-term follow-up and role of FDG PET in advanced pancreatic neuroendocrine patients treated with 177Lu-DOTATATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 Mar;44(3):490-499.

Dose deposits from 90Y, 177Lu, 111In, and 161Tb in micrometastases of various sizes: Implications for radiopharmaceutical therapy

Radiopharmaceutical therapy, traditionally limited to refractory metastatic cancer, is being increasingly used at earlier stages, such as for treating minimal residual disease. The aim of this study was to compare the effectiveness of90Y,177Lu,111In, and161Tb at irradiating micrometastases.90Y and177Lu are widely used β--emitting radionuclides.161Tb is a medium-energy β-radionuclide that is similar to177Lu but emits a higher percentage of conversion and Auger electrons.111In emits -photons and conversion and Auger electrons. Methods: We used the Monte Carlo code CELLDOSE to assess electron doses from a uniform distribution of90Y,177Lu,111In, or161Tb in spheres with diameters ranging from 10 mm to 10 m. Because these isotopes differ in electron energy per decay, the doses were compared assuming that 1 MeV was released per m3, which would result in 160 Gy if totally absorbed. Results: In a 10-mm sphere, the doses delivered by90Y,177Lu,111In, and161Tb were 96.5, 152, 153, and 152 Gy, respectively. The doses decreased along with the decrease in sphere size, and more abruptly so for90Y. In a 100- m metastasis, the dose delivered by90Y was only 1.36 Gy, compared with 24.5 Gy for177Lu, 38.9 Gy for111In, and 44.5 Gy for161Tb. In cell-sized spheres, the dose delivered by111In and161Tb was higher than that of177Lu. For instance, in a 10- m cell,177Lu delivered 3.92 Gy, compared with 22.8 Gy for111In and 14.1 Gy for161Tb. Conclusion:177Lu,111In, and161Tb might be more appropriate than90Y for treating minimal residual disease.161Tb is a promising radionuclide because it combines the advantages of a medium-energy β-emission with those of Auger electrons and emits fewer photons than111In. 2016 by the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Inc.Fil: Hindie, Elif. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Zanotti Fregonara, Paolo. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Quinto, Michele Arcangelo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Morgat, Clément. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Champion, Christophe. Universite de Bordeaux; Franci

Comparison between three promising β-emitting radionuclides, 67Cu, 47Sc and 161Tb, with emphasis on doses delivered to minimal residual disease

PURPOSE: Radionuclide therapy is increasingly seen as a promising option to target minimal residual disease. Copper-67, scandium-47 and terbium-161 have a medium-energy β- emission which is similar to that of lutetium-177, but offer the advantage of having diagnostic partner isotopes suitable for pretreatment imaging. The aim of this study was to compare the efficacy of 67Cu, 47Sc and 161Tb to irradiate small tumors. METHODS: The absorbed dose deriving from a homogeneous distribution of 67Cu, 47Sc or 161Tb in water-density spheres was calculated with the Monte Carlo code CELLDOSE. The diameters of the spheres ranged from 5 mm to 10 μm, thus simulating micrometastases or single tumor cells. All electron emissions, including β- spectra, Auger and conversion electrons were taken into account. Because these radionuclides differ in electron energy per decay, the simulations were run assuming that 1 MeV was released per μm3, which would result in a dose of 160 Gy if totally absorbed. RESULTS: The absorbed dose was similar for the three radionuclides in the 5-mm sphere (146-149 Gy), but decreased differently in smaller spheres. In particular, 161Tb delivered higher doses compared to the other radionuclides. For instance, in the 100-μm sphere, the absorbed dose was 24.1 Gy with 67Cu, 14.8 Gy with 47Sc and 44.5 Gy with 161Tb. Auger and conversion electrons accounted for 71% of 161Tb dose. The largest dose differences were found in cell-sized spheres. In the 10-μm sphere, the dose delivered by 161Tb was 4.1 times higher than that from 67Cu and 8.1 times that from 47Sc. CONCLUSION: 161Tb can effectively irradiate small tumors thanks to its decay spectrum that combines medium-energy β- emission and low-energy conversion and Auger electrons. Therefore 161Tb might be a better candidate than 67Cu and 47Sc for treating minimal residual disease in a clinical setting.Fil: Champion, Christophe. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Quinto, Michele Arcangelo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Morgat, Clément. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Zanotti Fregonara, Paolo. Universite de Bordeaux; FranciaFil: Hindié, Elif. Universite de Bordeaux; Franci

Mise en place d'une plateforme d'imagerie par le Gallium 68 : applications précliniques et cliniques

Congrès sous l’égide de la Société Française de Génie Biologique et Médical (SFGBM)National audienceL'imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) fait l'objet d'un engouement constant notamment en oncologie. Même si la TEP au [18F]-FDG reste aujourd'hui l'examen de référence pour de nombreux cancers, plusieurs pistes sont aujourd'hui explorées pour permettre une imagerie plus spécifique. Parmi-elles, l'imagerie des récepteurs de peptides régulateurs comme les neuropeptides semble prometteuse. En effet, des récepteurs de peptides régulateurs «neuropeptides et hormones peptidiques » peuvent être fortement exprimés au niveau de certaines tumeurs, offrant ainsi l'opportunité d'une imagerie moléculaire spécifique grâce à l'utilisation d'analogues radiomarqués de ces peptides. Cette imagerie moléculaire spécifique, outre qu'elle permet une identification de la tumeur et de son extension, permet de définir des groupes de patients répondeurs à une thérapeutique ciblée. L'imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) fait l'objet d'un engouement constant notamment en oncologie. Même si la TEP au [ 18 F]-FDG reste aujourd'hui l'examen de référence pour de nombreux cancers, plusieurs pistes sont aujourd'hui explorées pour permettre une imagerie plus spécifique. Parmi-elles, l'imagerie des récepteurs de peptides régulateurs comme les neuropeptides semble prometteuse. En effet, des récepteurs de peptides régulateurs «neuropeptides et hormones peptidiques » peuvent être fortement exprimés au niveau de certaines tumeurs, offrant ainsi l'opportunité d'une imagerie moléculaire spécifique grâce à l'utilisation d'analogues radiomarqués de ces peptides. Cette imagerie moléculaire spécifique, outre qu'elle permet une identification de la tumeur et de son extension, permet de définir des groupes de patients répondeurs à une thérapeutique ciblée. Un exemple phare a été le développement d'analogues radiomarqués ciblant le récepteur à la somatostatine de sous-type sst2, fréquemment surexprimé dans des tumeurs neuro-endocrines (TNE). Depuis maintenant plus de 10 ans, l'imagerie scintigraphique des TNE avec l'[ 111 In]-DTPA-Octréotide (Octreoscan®) est devenu incontournable. Dans ce contexte, à cause d'une imagerie conventionnelle par l'In111 de qualité médiocre, de nouveaux analogues de l'octréotide marqués au 68 Ga (émetteur ! + de période 68 minutes), permettant une imagerie TEP quantitative et de meilleure résolution en comparaison avec l'imagerie par !-caméra conventionnelle (par exemple [ 68 Ga]-DOTA-TOC) ont récemment augmenté les performances diagnostiques dans ces pathologies. Ces nouvelles molécules ont poussé certains centres à s'équiper des moyens de synthèse nécessaires pour le radiomarquage au gallium, avec certaines difficultés compte tenu de la règlementation. Nous présenterons la plateforme de Bordeaux mise en place dans le cadre du projet Galléa, mais aussi la nécessité de se regrouper en réseaux pour répondre efficacement aux appels à projets mettant en oeuvre ces nouveaux traceurs. Ainsi, nous avons pu mener à bien un 1 er projet clinique d'évaluation du [ 68 Ga]-DOTA-TOC, nous permettant d'être éligible pour de nouveaux projets

Neurotensin Receptor-1 Expression in Human Prostate Cancer: A Pilot Study on Primary Tumors and Lymph Node Metastases

Neurotensin and its high-affinity receptor, NTR1, are involved in the growth of various tumors. Few data are available regarding NTR1 expression in normal and tumoral human prostate tissue samples. NTR1 expression was assessed using immunohistochemistry in 12 normal prostate tissues, 11 benign prostatic hyperplasia (BPH), 44 prostate cancers, and 15 related metastatic lymph nodes (one per patient, when available). NTR1-staining was negative in normal prostate and BPH samples. NTR1 was overexpressed in four out of 44 (9.1%) primary tumors. There was no clear association between NTR1 overexpression and age, PSA-values, Gleason score, pT-status, nodal-status, or margin. NTR1 was expressed at a high level of five out of 15 (33.3%) metastatic lymph nodes. NTR1 overexpression was thus more frequent in metastatic lymph nodes than in primary tumors (p = 0.038). In this limited series of samples, NTR1 overexpression was observed in few primary prostate cancers. Upregulation was more frequent in related lymph nodes. The presence of this target in metastatic lymph nodes may open new perspectives for imaging and radionuclide therapy of prostate cancer. Factors driving NTR1 expression in primary prostate cancer and in nodal and distant metastases still need to be characterized

Current status of 68Ga-radiolabelled agents used in clinical trials in France. Experience at the Bordeaux PET Research Center

La production de médicaments radiopharmaceutiques (MRP) marqués au 68Ga pour l’imagerie moléculaire par Tomographie d’Emission de Positons couplée à la Tomodensitométrie (TEP/TDM) connaît un essor important. Ces développements sont aujourd’hui accélérés en France avec la disponibilité d’un agoniste des récepteurs de la somatostatine (DOTATOC, Somakit®) disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et de deux inhibiteurs du Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA-11 et PSMA-617) sous le régime d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative. L’intérêt indiscutable de ces MRP et leurs places dans les stratégies diagnostiques actuelles sont le reflet des essais cliniques menés avec notamment le 68Ga-DOTATOC et le 68Ga-PSMA-11. Aujourd’hui, de nouvelles indications et d’autres MRP galliés émergent pour développer davantage l’imagerie moléculaire TEP/TDM. Dans cet article, nous souhaitons relater l’expérience de notre centre Bordelais dans l’élaboration de tels essais cliniques.Production of 68Ga-radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography coupled with Computed Tomography (PET/CT) is increasing. These developments are today consolidated by the availability in France of a somatostatin receptor agonist (DOTATOC, Somakit®), under marketed authorization, and two Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) inhibitors (PSMA-11 and PSMA-617) under nominative temporary authorization of use. The unquestionable success of these radiopharmaceuticals and their uses within diagnostic strategies represent clinical trials carried out using 68Ga-DOTATOC and 68Ga-PSMA-11 mainly. Today, new indications and new 68Ga-radiopharmaceuticals arise to further promote PET/CT molecular imaging. In this article, we would share our experience to establish such clinical trials

Comparison of the binding of the gastrin-releasing peptide receptor (GRP-R) antagonist 68Ga-RM2 and 18F-FDG in breast cancer samples.

The Gastrin-Releasing Peptide Receptor (GRPR) is over-expressed in estrogen receptor (ER) positive breast tumors and related metastatic lymph nodes offering the opportunity of imaging and therapy of luminal tumors. 68Ga-RM2 binding and 18F-FDG binding in tumoral zones were measured and compared using tissue micro-imaging with a beta imager on 14 breast cancer samples (10 primaries and 4 associated metastatic lymph nodes). Results were then assessed against ER expression, progesterone receptor (PR) expression, HER2 over-expression or not and Ki-67 expression. GRPR immunohistochemistry (IHC) was also performed on all samples. We also retrospectively compared 68Ga-RM2 and 18F-FDG bindings to 18F-FDG SUVmax on the pre-therapeutic PET/CT examination, if available. 68Ga-RM2 binding was significantly higher in tumors expressing GRPR on IHC than in GRPR-negative tumors (P = 0.022). In ER+ tumors, binding of 68Ga-RM2 was significantly higher than 18F-FDG (P = 0.015). In tumors with low Ki-67, 68Ga-RM2 binding was also significantly increased compared to 18F-FDG (P = 0.029). Overall, the binding of 68Ga-RM2 and 18F-FDG displayed an opposite pattern in tumor samples and 68Ga-RM2 binding was significantly higher in tumors that had low 18F-FDG binding (P = 0.021). This inverse correlation was also documented in the few patients in whom a 18F-FDG PET/CT examination before surgery was available. Findings from this in vitro study suggest that GRPR targeting can be an alternative to 18F-FDG imaging in ER+ breast tumors. Moreover, because GRPR antagonists can also be labeled with lutetium-177 this opens new avenues for targeted radionuclide therapy in the subset of patients with progressive metastatic disease following conventional treatments