Dietary Long‐Chain n‐3 Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation Alters Electrophysiological Properties in the Nucleus Accumbens and Emotional Behavior in Naïve and Chronically Stressed Mice

Long‐chain (LC) n‐3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) have drawn attention in the field of neuropsychiatric disorders, in particular depression. However, whether dietary supplementation with LC n‐3 PUFA protects from the development of mood disorders is still a matter of de-bate. In the present study, we studied the effect of a two‐month exposure to isocaloric diets containing n‐3 PUFAs in the form of relatively short‐chain (SC) (6% of rapeseed oil, enriched in α‐linolenic acid (ALA)) or LC (6% of tuna oil, enriched in eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA)) PUFAs on behavior and synaptic plasticity of mice submitted or not to a chronic social defeat stress (CSDS), previously reported to alter emotional and social behavior, as well as synaptic plasticity in the nucleus accumbens (NAc). First, fatty acid content and lipid metabolism gene expression were measured in the NAc of mice fed a SC (control) or LC n‐3 (supplemented) PUFA diet. Our results indicate that LC n‐3 supplementation significantly increased some n‐3 PUFAs, while decreasing some n‐6 PUFAs. Then, in another cohort, control and n‐3 PUFA‐supplemented mice were subjected to CSDS, and social and emotional behaviors were assessed, together with long‐term depression plasticity in accumbal medium spiny neurons. Overall, mice fed with n‐3 PUFA supple-mentation displayed an emotional behavior profile and electrophysiological properties of medium spiny neurons which was distinct from the ones displayed by mice fed with the control diet, and this, independently of CSDS. Using the social interaction index to discriminate resilient and suscep-tible mice in the CSDS groups, n‐3 supplementation promoted resiliency. Altogether, our results pinpoint that exposure to a diet rich in LC n‐3 PUFA, as compared to a diet rich in SC n‐3 PUFA, influences the NAc fatty acid profile. In addition, electrophysiological properties and emotional behavior were altered in LC n‐3 PUFA mice, independently of CSDS. Our results bring new insights about the effect of LC n‐3 PUFA on emotional behavior and synaptic plasticity. © 2022 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland

Essential omega-3 fatty acids tune microglial phagocytosis of synaptic elements in the mouse developing brain

AbstractOmega-3 fatty acids (n-3 PUFAs) are essential for the functional maturation of the brain. Westernization of dietary habits in both developed and developing countries is accompanied by a progressive reduction in dietary intake of n-3 PUFAs. Low maternal intake of n-3 PUFAs has been linked to neurodevelopmental diseases in Humans. However, the n-3 PUFAs deficiency-mediated mechanisms affecting the development of the central nervous system are poorly understood. Active microglial engulfment of synapses regulates brain development. Impaired synaptic pruning is associated with several neurodevelopmental disorders. Here, we identify a molecular mechanism for detrimental effects of low maternal n-3 PUFA intake on hippocampal development in mice. Our results show that maternal dietary n-3 PUFA deficiency increases microglia-mediated phagocytosis of synaptic elements in the rodent developing hippocampus, partly through the activation of 12/15-lipoxygenase (LOX)/12-HETE signaling, altering neuronal morphology and affecting cognitive performance of the offspring. These findings provide a mechanistic insight into neurodevelopmental defects caused by maternal n-3 PUFAs dietary deficiency.Infrastructure de Recherche Translationnelle pour les Biothérapies en NeurosciencesProgram Initiative d’Excellenc

Oméga 3 et troubles de l'humeur : mécanismes d'actions neuroprotecteurs

The brain is rich in polyunsaturated fatty acids (PUFA) whose long chains, such as docosahexaenoic acid (DHA) and ecosapentaenoic acid (EPA) from omega 3 (n-3), accumulate during development. Their precursors are not synthesized de novo by mammals and must be provided by food. However, it has been shown that an unbalanced and deficient maternal dietary intake of n-3 PUFAs induces cognitive and electrophysiological alterations in infants and in mouse models of nutritional deficiency. We are interested in the impact of a nutritional intervention during development and how a diet unbalanced in n-3 PUFA alters neural networks and cognition, by studying the molecular mechanisms and taking into account the gender. To this end, different models are used: 1) mice are deficient in PUFAs during development and then exposed to a diet rich in n-3 PUFAs at weaning; 2) to develop a local deficiency model by viral injection blocking the expression of the elongase ELOVL2 (involved in the synthesis of long-chain PUFAs) in astrocytes to assess the impact on the properties of the surrounding neurons.Our results suggest that a change in nutritional status from deficiency to a diet rich in n-3 PUFA at weaning restores 1) long-term synaptic plasticity in the hippocampus in males and females, 2) cognition as well as fatty acid levels in the brain but in a differential manner between the two sexes.In the second part of the results, a local variation of PUFA synthesis in the astrocyte modifies the excitability of neurons without modifying the levels of fatty acids in the brain structure while modifying some criteria of emotional behavior.Le cerveau est riche en acides gras polyinsaturés (AGPI) dont les chaînes longues, comme l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide ecosapentaénoïque (EPA) issus des oméga 3 (n-3), s’accumulent au cours du développement. Leurs précurseurs ne sont pas synthétisés de novo par les mammifères et doivent être apporté par la nourriture. Or, il a été démontré qu’un apport nutritionnel maternel déséquilibré et carencé en AGPI n-3 induit des altérations cognitives et électrophysiologiques chez le nourrisson et dans des modèles murins de carence nutritionnelle. Nous nous intéressons à l’impact d’une intervention nutritionnelle au cours du développement et comment un régime déséquilibré en AGPI n-3 altère les réseaux neuronaux et la cognition, en étudiant les mécanismes moléculaires et en prenant en compte le sexe. Pour cela différents modèles sont utilisés 1) les souriceaux sont carencés en AGPI pendant le développement puis exposés à une diète riche en AGPI n-3 au sevrage ; 2) développer un modèle de carence locale par injection virale bloquant l’expression de l’élongase ELOVL2 (impliquée dans la synthèse des AGPI à longues chaînes) dans les astrocytes pour évaluer l’impact sur les propriétés des neurones environnants. Nos résultats suggèrent qu’un changement de statut nutritionnel d’une carence vers un régime riche en AGPI n-3 au sevrage restaure 1) la plasticité synaptique à long terme dans l’hippocampe chez les mâles et les femelles, 2) la cognition ainsi que les taux d’acides gras dans le cerveau mais de manière différentielle entre les deux sexes. Dans la seconde partie des résultats, une variation locale de la synthèse des AGPI dans l’astrocyte modifie l’excitabilité des neurones sans modifier les taux d’acides gras dans la structure cérébrale tout en modifiant certains critères de comportement émotionnel

Omega 3 and mood disorders : neuroprotective mecanisms

Le cerveau est riche en acides gras polyinsaturés (AGPI) dont les chaînes longues, comme l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide ecosapentaénoïque (EPA) issus des oméga 3 (n-3), s’accumulent au cours du développement. Leurs précurseurs ne sont pas synthétisés de novo par les mammifères et doivent être apporté par la nourriture. Or, il a été démontré qu’un apport nutritionnel maternel déséquilibré et carencé en AGPI n-3 induit des altérations cognitives et électrophysiologiques chez le nourrisson et dans des modèles murins de carence nutritionnelle. Nous nous intéressons à l’impact d’une intervention nutritionnelle au cours du développement et comment un régime déséquilibré en AGPI n-3 altère les réseaux neuronaux et la cognition, en étudiant les mécanismes moléculaires et en prenant en compte le sexe. Pour cela différents modèles sont utilisés 1) les souriceaux sont carencés en AGPI pendant le développement puis exposés à une diète riche en AGPI n-3 au sevrage ; 2) développer un modèle de carence locale par injection virale bloquant l’expression de l’élongase ELOVL2 (impliquée dans la synthèse des AGPI à longues chaînes) dans les astrocytes pour évaluer l’impact sur les propriétés des neurones environnants. Nos résultats suggèrent qu’un changement de statut nutritionnel d’une carence vers un régime riche en AGPI n-3 au sevrage restaure 1) la plasticité synaptique à long terme dans l’hippocampe chez les mâles et les femelles, 2) la cognition ainsi que les taux d’acides gras dans le cerveau mais de manière différentielle entre les deux sexes. Dans la seconde partie des résultats, une variation locale de la synthèse des AGPI dans l’astrocyte modifie l’excitabilité des neurones sans modifier les taux d’acides gras dans la structure cérébrale tout en modifiant certains critères de comportement émotionnel.The brain is rich in polyunsaturated fatty acids (PUFA) whose long chains, such as docosahexaenoic acid (DHA) and ecosapentaenoic acid (EPA) from omega 3 (n-3), accumulate during development. Their precursors are not synthesized de novo by mammals and must be provided by food. However, it has been shown that an unbalanced and deficient maternal dietary intake of n-3 PUFAs induces cognitive and electrophysiological alterations in infants and in mouse models of nutritional deficiency. We are interested in the impact of a nutritional intervention during development and how a diet unbalanced in n-3 PUFA alters neural networks and cognition, by studying the molecular mechanisms and taking into account the gender. To this end, different models are used: 1) mice are deficient in PUFAs during development and then exposed to a diet rich in n-3 PUFAs at weaning; 2) to develop a local deficiency model by viral injection blocking the expression of the elongase ELOVL2 (involved in the synthesis of long-chain PUFAs) in astrocytes to assess the impact on the properties of the surrounding neurons.Our results suggest that a change in nutritional status from deficiency to a diet rich in n-3 PUFA at weaning restores 1) long-term synaptic plasticity in the hippocampus in males and females, 2) cognition as well as fatty acid levels in the brain but in a differential manner between the two sexes.In the second part of the results, a local variation of PUFA synthesis in the astrocyte modifies the excitability of neurons without modifying the levels of fatty acids in the brain structure while modifying some criteria of emotional behavior

Omega 3 and mood disorders : neuroprotective mecanisms

Le cerveau est riche en acides gras polyinsaturés (AGPI) dont les chaînes longues, comme l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide ecosapentaénoïque (EPA) issus des oméga 3 (n-3), s’accumulent au cours du développement. Leurs précurseurs ne sont pas synthétisés de novo par les mammifères et doivent être apporté par la nourriture. Or, il a été démontré qu’un apport nutritionnel maternel déséquilibré et carencé en AGPI n-3 induit des altérations cognitives et électrophysiologiques chez le nourrisson et dans des modèles murins de carence nutritionnelle. Nous nous intéressons à l’impact d’une intervention nutritionnelle au cours du développement et comment un régime déséquilibré en AGPI n-3 altère les réseaux neuronaux et la cognition, en étudiant les mécanismes moléculaires et en prenant en compte le sexe. Pour cela différents modèles sont utilisés 1) les souriceaux sont carencés en AGPI pendant le développement puis exposés à une diète riche en AGPI n-3 au sevrage ; 2) développer un modèle de carence locale par injection virale bloquant l’expression de l’élongase ELOVL2 (impliquée dans la synthèse des AGPI à longues chaînes) dans les astrocytes pour évaluer l’impact sur les propriétés des neurones environnants. Nos résultats suggèrent qu’un changement de statut nutritionnel d’une carence vers un régime riche en AGPI n-3 au sevrage restaure 1) la plasticité synaptique à long terme dans l’hippocampe chez les mâles et les femelles, 2) la cognition ainsi que les taux d’acides gras dans le cerveau mais de manière différentielle entre les deux sexes. Dans la seconde partie des résultats, une variation locale de la synthèse des AGPI dans l’astrocyte modifie l’excitabilité des neurones sans modifier les taux d’acides gras dans la structure cérébrale tout en modifiant certains critères de comportement émotionnel.The brain is rich in polyunsaturated fatty acids (PUFA) whose long chains, such as docosahexaenoic acid (DHA) and ecosapentaenoic acid (EPA) from omega 3 (n-3), accumulate during development. Their precursors are not synthesized de novo by mammals and must be provided by food. However, it has been shown that an unbalanced and deficient maternal dietary intake of n-3 PUFAs induces cognitive and electrophysiological alterations in infants and in mouse models of nutritional deficiency. We are interested in the impact of a nutritional intervention during development and how a diet unbalanced in n-3 PUFA alters neural networks and cognition, by studying the molecular mechanisms and taking into account the gender. To this end, different models are used: 1) mice are deficient in PUFAs during development and then exposed to a diet rich in n-3 PUFAs at weaning; 2) to develop a local deficiency model by viral injection blocking the expression of the elongase ELOVL2 (involved in the synthesis of long-chain PUFAs) in astrocytes to assess the impact on the properties of the surrounding neurons.Our results suggest that a change in nutritional status from deficiency to a diet rich in n-3 PUFA at weaning restores 1) long-term synaptic plasticity in the hippocampus in males and females, 2) cognition as well as fatty acid levels in the brain but in a differential manner between the two sexes.In the second part of the results, a local variation of PUFA synthesis in the astrocyte modifies the excitability of neurons without modifying the levels of fatty acids in the brain structure while modifying some criteria of emotional behavior