Структурна оптимізація [(2-R-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та естерів – підхід до створення нового класу сполук з протираковою дією

The strategies of the search of novel effective anticancer agents via optimization of [(2-R-quinazoline-4-ylydene) hydrazono]carboxylic acids and their esters are summarized in this article. To develop the most efficient synthetic approaches of initial substances the available information about chemical properties of [(2-R-quinazoline- 4-ylydene)hydrazono]carboxylic acids and their derivatives has been generalized and systematized. The basic approaches for optimization of the initial substances structure included variation of substituents in position 2, creation and removal of conformational constraints and introduction of substituents into the cyclisation products. It has been shown that (3H-quinazoline-4-ylydene)hydrazine easily interacts with α, β, γ-ketocarboxylic acids and their esters with formation of the corresponding hydrazonoderivatives. The given compounds are multicenter reagents, which are able to cyclize into the corresponding 3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones. 3-R- 2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones are a class of electron-deficient heterocyclic systems and may be cleaved under the action of strong nuleophiles, in particular hydrazine, followed by formation of the corresponding 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazine-5(2H)-ones or 3’-(2-aminophenyl)-3-R-spiro[pirazoline-5,6’(1’H)-1,2,4- tiazine]-5’(4’H)-ones. A comparative description of spectral characteristics of the compounds synthesized has also been presented. The highest anticancer activities have been shown by compounds 2c, 3b and 3c against leukemia cell lines CCRF-CEM (logGI50 = -6.10; 6.05; 5.81, respectively), compound 3b and 3c against breast cancer cell lines HS 578T (logGI50 = -5.83; -6.43, respectively). The results of SAR-analysis have been discussed and directions of further modification of the structures studied have been proposed.Обобщены стратегии поиска новых эффективных противораковых агентов, которые основаны на структурной оптимизации [(2-R-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот и их эфиров. Для разработки наиболее эффективных синтетических направлений модификации исходных веществ про- анализирован и систематизирован имеющийся материал относительно химических свойств [(2-R-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот и их производных. Основные направления оптимизации структуры исходных веществ заключались в варьировании природы заместителя в положении 2, наложении и снятии конформационных ограничений и введении заместителей в продукты их циклизации. Показано, что 3H-хиназолин-4-илиден)гидразин легко взаимодействует с α, β, γ-кетокарбоновыми кислотами и их эфирами с образованием соответствующих гидразонопроизводных. Данные соединения представляют собой мультицентровые реагенты и способны циклизоваться в соответствующие 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-оны. 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-оны представляют собой электронодефицитные системы и расщепляются под действием сильных нуклеофилов, в частности гидразина, с образованием соответствующих 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онов или 3’-(2-аминофенил)-3-R-спиро[пиразолин-5,6’(1’H)-1,2,4-триазин]-5’(4’H)-онов. Представлено сравнительное описание спектральных характеристик полученных веществ. Наибольшую противораковую активность показали соединения 2c, 3b та 3c по отношению к клеткам лейкемии CCRF-CEM (logGI 50 = -6.10; 6.05; 5.81 соответственно), соединения 3b и 3c – рака молочной железы HS 578T (logGI50 = -5.83; -6.43 соответственно). Обобщены результаты SAR-анализа и предложены перспективные направления модификации описанных соединений с целью создания высокоэффективных противораковых агентов.Узагальнені стратегії пошуку нових ефективних протиракових агентів, засновані на структурній оптимізації [(2-R-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та їх естерів. Для розробки найбільш ефективних синтетичних напрямків модифікації вихідних сполук проаналізовано та систематизовано наявний матеріал щодо хімічних властивостей [(2-R-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та їх похідних. Основні напрямки оптимізації структури вихідних сполук полягали у варіюванні замісників у положенні 2, накладанні та усуненні конформаційних обмежень та введенні замісників у продукти їх циклізації. Показано, що 3H-хіназолін-4-іліденгідразин легко взаємодіє з α, β, γ-кетокарбоновими кислотами та їх естерами з утворенням відповідних гідразонопохідних. Зазначені сполуки являють собою мультицентрові реагенти та здатні до циклізацій у відповідні 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2- они. 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-они являють собою електронодефіцитну гетероциклічну систему та розщеплюються під дією сильних нуклеофілів, зокрема гідразину, з утворенням відповідних 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онів або 3’-(2-амінофеніл)-3-R-спіро[піразолін-5,6’(1’)-1,2,4-триазин]-5’(4’H)-онів. Представлено порівняльний опис спектральних характеристик одержаних речовин. Найбільшу протиракову активність показали сполуки 2c, 3b та 3c по відношенню до клітин лейкемії лінії CCRF-CEM (logGI50 = -6.10; 6.05; 5.81 відповідно), сполуки 3b та 3c − раку молочної залози HS 578T (logGI50 = -5.83; -6.43 відповідно). Обговорені результати SAR-аналізу та запропоновані перспективні напрямки модифікації описаних сполук з метою створення високоефективних протиракових агентів

Synthesis of New 6-{[ω-(Dialkylamino(heterocyclyl)alkyl]thio}-3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones and Evaluation of their Anticancer and Antimicrobial Activities

Several novel 6-thio-3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-based compounds containing an ω-(dialkylamino(heterocyclyl)]alkyl fragment were synthesized to examine their anticancer activity. Some of the 6-{[ω-(hetero-cyclyl)alkyl]thio}-3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones (3.1–3.10) were obtained by the nucleophilic substitution of 6-[ω-halogenalkyl]thio-3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones (2.1–2.8) with azaheterocycles. Alternatively, compounds 3.1–3.22 were synthesized by alkylation of 3-R-6-thio-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones potassium salts (1.1–1.4) with (2-chloroethyl)-N,N-dialkylamine hydrochlorides or 1-(2-chloroethyl)heterocycle hydrochlorides. The structures of compounds were elucidated by 1H, 13C NMR, LC–MS and EI-MS analysis. Then anticancer and antibacterial, bioluminescence inhibition of Photobacterium leiognathi Sh1 activities of the substances were tested in vitro. It was found that compound 3.18 possessed a wide range of anticancer activity against 27 cell lines of cancer: non-small cell lung, colon, CNS, ovarian, renal, prostate, breast, melanoma and leukemia (log GI50 < −5.65). The “structure-activity” relationship was discussed. COMPARE analysis for synthesized anticancer active compounds was performed

5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 2. Реакції [5+1]-циклоконденсації [2-(3-арил-1h-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з кетонами аліфатичного та ароматичного ряду

The reactions of [5+1]-cyclocondensation of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines with aliphatic and aromatic ketones result in the corresponding 5-R-5-R1-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines with good yields. Modifi cation of the synthetic protocol by variation of the solvent and duration of the reaction does not lead to the changes in target products yields. Conducting of the interaction between [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines and ketones in acetic acid leads to formation of the mixture the corresponding 2-aryl-5-R-5-R1-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and 5-methyl-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin. The compounds mentioned above have been prepared using alternative synthetic approaches, namely via refl uxing of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines in acetic acid. The formation of 5-methyl-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines occurs as a competitive acylation followed by the condensation process. It can be explained by the low reactivity and spatial structure of the corresponding ketones. The purity and the structure of the compounds synthesized have been proven by the complex of physicochemical methods, including IR-, LC-MS, 1H-, 13C-NMR-spectrometry and elemental analysis. It has been found that the characteristic signal of sp3-carbon atom of position 5 for the compounds synthesized is observed at the 75.57-61.64 ppm.Реакции [5+1]-циклоконденсации [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с кетонами алифатического и ароматического ряда протекают с образованием 5-R-5-R1-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [1,5-с]хиназолинов с хорошими выходами. Модификация синтетического протокола путем варьирования растворителя и длительности реакции не приводит к увеличению выходов целевых продуктов. Реализация реакции [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с кетонами в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию смеси соответствующих 2-арил-5-R-5-R1-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов и 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. Последние синтезированы встречным синтезом, а именно кипячением [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов в ледяной уксусной кислоте. Формирование 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов происходит как конкурентное ацилирование с последующей гетероциклизацией и возможно ввиду низкой реакционной способности кетонов и их пространственного строения. Индивидуальность и строение синтезированных веществ подтверждено хроматомасс-, ИК-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами и элементным анализом. Установлено, что характеристический сигнал sp3-гибридизованного атома углерода положения 5 регистрируется при 75,57-61,64 м.ч.Реакції [5+1]-циклоконденсації [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з кетонами аліфатичного та ароматичного ряду перебігають з утворенням 5-R-5-R1-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів з задовільними виходами. Модифікація синтетичного протоколу шляхом варіювання розчинниката тривалості реакції не приводить до збільшення виходів цільових продуктів. Реалізація реакції [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з кетонами у льодяній оцтовій кислоті привела до утворення суміші відповідних 2-арил-5-R-5-R1-5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів та 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Останні синтезовані зустрічним синтезом, а саме кип’ятінням [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів у льодяній оцтовій кислоті. Формування 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло [1,5-c]хіназолінів відбувається як конкуруюче ацилювання з наступною гетероциклізацією і є можливим у зв’язку з низькою реакційною здатністю кетонів та просторовою будовою їх молекули. Індивідуальність та будова синтезованих сполук підтверджені хроматомас-, IЧ-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами та елементним аналізом. Встановлено, що характеристичний сигнал sp3-гібридизованого атома Карбону положення 5 реєструється при 75,57-61,64 м.ч

Study of internal structures of 9,10Be and 10B in scattering of 4He from 9Be

A study of inelastic scattering and single-particle transfer reactions was performed by an alpha beam at 63 MeV on a 9$Be target. Angular distributions of the differential cross sections for the 9Be(4He,4He')9Be*, 9Be(4He,3He)10Be and 9Be(4He,t)10B reactions were measured. Experimental angular distributions of the differential cross sections for the ground state and a few low-lying states were analyzed in the framework of the optical model, coupled channels and distorted-wave Born approximation. An analysis of the obtained spectroscopic factors was performed.Comment: 16 pages, 7 figures, 3 tables, regular paper, mispritns are corrected in new versio

5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 4. Спіропохідні з [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліновим фрагментом. синтез та спектральні характеристики

The present article describes the synthesis of novel spiro-condensed [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. [2-(3-Aryl1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines were used as effective precursors for the synthesis of the compounds mentioned above. The experimental data have shown that the reaction of the initial anilines with cycloalkanones (cyclopentanone, cyclohexanone) allowed to obtain products of binucleophilic addition, namely spiro-condensed compounds with [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines moieties. The initial anilines also readily react with a conformationally rigid bicyclo[2.2.1]heptan-2-one yielding the corresponding spiroderivatives, whereas the reaction with camphor and menthone has failed due to the steric hindrance. It has been found that [5+1]-cyclocondensation of the initial anilines with heterocyclonones (1-R-piperidone-4, dihydrothiophene-3(2H)-one, dihydro-2H-pyran-4(3H)-one, dihydro-2H-thiopyran-3(4H)-one) proceeds without peculiarities and with formation of the corresponding 2’-aryl-6’H-spiro[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. The reaction with 5-R-1H-indole-2,3-dione (isatine) and its N-substituted derivatives also proceeds without any peculiarities with formation of aryl-2’-aryl6’H-spiro[(indol-3,5’-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines] with high yields. The purity of the compounds obtained has been proven by the LC-MS (APCI) method, their structures have been confirmed by the complex of physicochemical methods, including 1H and 13C NMR, IR-, MS-(EI) – spectrometry and the X-ray study. The peculiarities of 1H and 13C NMR-spectra of the compounds synthesized are discussed. It has been shown that signals of NH-protons in the 1H NMR-spectrum and C-5’ in the 13C NMR-spectrum are characteristic for the compounds synthesized.В представленной статье описан синтез новых спироконденсированных [1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. [2-(3-Арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]амины были использованы в качестве эффективных прекурсоров для синтеза упомянутых выше веществ. Согласно экспериментальных данных реакция исходных анилинов с циклоалканонами (циклопентаноном, циклогексаноном) позволила получить продукты би-нуклеофильного присоединения, а именно спироконденсованные соединения с [1,2,4]триазоло[1,5-c] хиназолиновым фрагментом. Исходные анилины также реагируют с конформационно жестким бицикло[2.2.1]гептан-2-оном, что приводит к формированию соответствующих спиропроизводных, в то же самое время реакцию с камфорой и ментоном провести не удалось вследствие стерических затруднений. Установлено, что [5+1]-циклоконденсация исходных анилинов с гетероцикланонами (1-R-пиперидоном-4, дигидротиофен-3(2H)-оном, дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном, дигидро-2H-тиопиран3(4H)-оном) протекает без особенностей с образованием соответствующих 2’-арил-6’H-спиро[1,2,4] триазоло[1,5-c]хиназолинов. Также без особенностей протекает реакция с 5-R-1H-индол-2,3-дионом (изатином) и его N-замещенными производными с образованием арил-2’-арил-6’H-спиро[(индол-3,5’-[1,2,4] триазоло[1,5-c]хиназолинов] с высокими выходами. Чистота синтезированных веществ была доказана методом LC-MS (APCI), их строение подтверждено комплексом физико-химических методов, в частности 1Н и13С ЯМР, ИК-, МС-(ЭУ)-спектрометрически и при помощи рентгеноструктурного анализа. Особенности 1Н и 13С ЯМР-спектров синтезированных веществ были обговорены. Показано, что для синтезированных соединений характеристическими являются сигналы NH-протонов в 1H ЯМР спектре и C-5’ в 13C ЯМР-спектреОписано синтез нових спіроконденсованих [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. [2-(3-Арил-1H-1,2,4-триазол5-іл)феніл]аміни були використані в якості ефективних прекурсорів для синтезу згаданих вище сполук. Згідно з експериментальними даними реакція вихідних анілінів з циклоалканонами (циклопентаноном, циклогексаноном) дозволила одержати продукти бінуклеофільного приєднання, а саме спіроконденсовані сполуки з [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліновим фрагментом. Вихідні аніліни також реагують з конформаційно жорстким біцикло[2.2.1]гептан-2-оном, що веде до формування відповідних спіропохідних, в той же час реакцію з камфорою та ментоном провести не вдалось внаслідок стеричних ускладнень. Встановлено, що [5+1]-циклоконденсація вихідних анілінів з гетероцикланонами (1-R-піперидоном-4, дигідротіофен-3(2H)-оном, дигідро-2H-піран-4(3H)-оном, дигідро-2H-тіопіран-3(4H)-оном) перебігає без особливостей з утворенням відповідних 2’-арил-6’H-спіро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Також без особливостей перебігає реакція з 5-R-1H-індол-2,3-діоном (ізатином) та його N-заміщеними похідними з утворенням арил-2’-арил-6’H-спіро[(індол-3,5’-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів] з високими виходами. Чистота синтезованих сполук була доведена методом LC-MS (APCI), їх будову підтверджено комплексом фізико-хімічних методів, зокрема 1Н та 13С ЯМР, ІЧ-, МС-(ЕУ)-спектрометрично та за допомогою рентгеноструктурного дослідження. Особливості 1Н та 13С ЯМР-спектрів синтезованих сполук були обговорені. Показано, що для синтезованих сполук характеристичними є сигнали NH-протонів у 1H ЯМР спектрах та C-5’ в 13C ЯМР-спектрах

Prospective analysis of 895 patients on a UK Genomics Review Board

Background The increasing frequency and complexity of cancer genomic profiling represents a challenge for the oncology community. Results from next-generation sequencing-based clinical tests require expert review to determine their clinical relevance and to ensure patients are stratified appropriately to established therapies or clinical trials. Methods The Sarah Cannon Research Institute UK/UCL Genomics Review Board (GRB) was established in 2014 and represents a multidisciplinary team with expertise in molecular oncology, clinical trials, clinical cancer genetics and molecular pathology. Prospective data from this board were collated. Results To date, 895 patients have been reviewed by the GRB, of whom 180 (20%) were referred for clinical trial screening and 62 (7%) received trial therapy. For a further 106, a clinical trial recommendation was given. Conclusions Numerous challenges are faced in implementing a GRB, including the identification of potential germline variants, the interpretation of variants of uncertain significance and consideration of the technical limitations of pathology material when interpreting results. These challenges are likely to be encountered with increasing frequency in routine practice. This GRB experience provides a model for the multidisciplinary review of molecular profiling data and for the linking of molecular analysis to clinical trial networks

Whole-body regeneration in the colonial tunicate Botrylloides leachii

The colonial marine invertebrate Botrylloides leachii belongs to the Tunicata subphylum, the closest invertebrate relatives to the vertebrate group and the only known class of chordates that can undergo whole-body regeneration (WBR). This dramatic developmental process allows a minute isolated fragment of B. leachii’s vascular system, or a colony excised of all adults, to restore a functional animal in as little as 10 days. In addition to this exceptional regenerative capacity, B. leachii can reproduce both sexually, through a tadpole larval stage, and asexually, through palleal budding. Thus, three alternative developmental strategies lead to the establishment of filter-feeding adults. Consequently, B. leachii is particularly well suited for comparative studies on regeneration and should provide novel insights into regenerative processes in chordates.Here, after a short introduction on regeneration, we overview the biology of B. leachii as well as the current state of knowledge on WBR in this species and in related species of tunicates. Finally, we highlight the possible future directions that research might take in the study of WBR, including thoughts on technological approaches that appear most promising in this context. Overall, we provide a synthesis of the current knowledge on WBR in B. leachii to support research in this chordate species

Some Insights into Cluster Structure of 9Be from 3He + 9Be Reaction

The study of inelastic scattering and multi-nucleon transfer reactions was performed by bombarding a 9Be target with a 3He beam at the incident energy of 30 MeV. Angular distributions for 9Be(3He, 3He) 9Be, 9Be (3He, 3He) 8Be, 9Be (3He, 7Be) 5He, 9Be (3He, 6Li) 6Li and 9Be (3He, 7Li) 5Li reaction channels were measured. Experimental angular distributions for the corresponding ground states (g.s.) were analyzed within the framework of the optical model, the coupled-channel approach and the distorted-wave Born approximation. Cross sections for channels leading to unbound 5Heg.s., 5Lig.s. and 8Be systems were obtained from singles measurements where the relationship between the energy and the scattering angle of the observed stable ejectile was constrained by two-body kinematics. Information on the cluster structure of 9Be was obtained from the transfer channels. It was concluded that cluster transfer was an important mechanism in the investigated nuclear reaction channels. In the present work an attempt was made to estimate the relative strengths of the interesting (n + 8Be) and (α + 5He) cluster configurations in 9Be. The contributions of different exit channels have been determined confirming that the (α + 5He) configuration plays an important role. The configuration of 8Be consisting of two bound helium clusters (5He + 6He) is significantly suppressed, whereas the two-body configurations (n + 8Be) and (α + 5He) including unbound 8Be and 5He are found more probable