Métabolisme énergétique mitochondrial dans le développement de la stéatose hépatique

Hepatic steatosis is a pathology associated with obesity and insulin resistance. Mechanisms behind the development of hepatic steatosis are far from being elucidated. However, impaired mitochondrial function could contribute to the accumulation of lipids in the liver. Therefore, the objective of this work is to evaluate mitochondrial function in two animal models of fatty liver and the effects of two molecules, rimonabant and resveratrol. In a genetic model of obesity, Zucker rat, no alteration of the oxidative phosphorylation is observed. In a more physiological model, rats fed with a high fat diet during different time, in the first times of high fat diet, hepatic metabolism is oriented to use or store the fat excess. The first adjustment is then reversed and a decrease in the fatty acids oxidation but also a decrease in the storage of triglycerides are observed. Treatment with rimonabant in rats fed a high fat diet, has a beneficial effect on liver mitochondrial function especially by increasing fatty acids entry into the mitochondria and thus their oxidation. Finally, treatment with resveratrol in HepG2 cells, causes an increase in mitochondrial oxygen consumption and an increase in complex I activity, but without change in mitochondrial biogenesis. Although the mitochondria seems not much affected during the development of hepatic steatosis, considered it as a therapeutic target is still relevant.La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent

Métabolisme énergétique mitochondrial dans le développement de la stéatose hépatique

La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.Hepatic steatosis is a pathology associated with obesity and insulin resistance. Mechanisms behind the development of hepatic steatosis are far from being elucidated. However, impaired mitochondrial function could contribute to the accumulation of lipids in the liver. Therefore, the objective of this work is to evaluate mitochondrial function in two animal models of fatty liver and the effects of two molecules, rimonabant and resveratrol. In a genetic model of obesity, Zucker rat, no alteration of the oxidative phosphorylation is observed. In a more physiological model, rats fed with a high fat diet during different time, in the first times of high fat diet, hepatic metabolism is oriented to use or store the fat excess. The first adjustment is then reversed and a decrease in the fatty acids oxidation but also a decrease in the storage of triglycerides are observed. Treatment with rimonabant in rats fed a high fat diet, has a beneficial effect on liver mitochondrial function especially by increasing fatty acids entry into the mitochondria and thus their oxidation. Finally, treatment with resveratrol in HepG2 cells, causes an increase in mitochondrial oxygen consumption and an increase in complex I activity, but without change in mitochondrial biogenesis. Although the mitochondria seems not much affected during the development of hepatic steatosis, considered it as a therapeutic target is still relevant.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Le stress du réticulum endoplasmique : de la physiologie à la pathogenèse du diabète de type 2

Le diabète de type 2 se caractérise par une altération de la réponse à l’insuline dans les tissus, tels que le foie et le muscle, et par un dysfonctionnement des cellules β pancréatiques produisant l’insuline. Cette dérégulation dans l’action et la sécrétion de l’insuline entraîne une hyperglycémie chronique. Les principales causes évoquées pour expliquer la pathogenèse du diabète de type 2 sont principalement la lipotoxicité, la glucotoxicité, le stress oxydant et l’inflammation. Ces différentes altérations convergent toutes vers l’activation d’une voie cellulaire appelée UPR (unfolded protein response) qui se met en place dans la cellule β et dans les tissus sensibles à l’insuline. Cette voie cellulaire, au centre de la pathogenèse du diabète de type 2, constitue une cible thérapeutique pertinente dans le traitement de cette maladie

New insights into ER stress-induced insulin resistance

International audienc

Regulation of hepatic mitochondrial metabolism in response to a high fat diet: a longitudinal study in rats.

International audienceMitochondrial dysfunctions have been detected in non-alcoholic steatohepatitis, but less information exists regarding adaptation of mitochondrial function during the initiation of hepatic steatosis. This study aimed to determine in rat liver the sequence of mitochondrial and metabolic adaptations occurring during the first 8 weeks of a moderate high fat diet (HFD). Sprague-Dawley rats were fed a HFD during 2, 4, and 8 weeks. Mitochondrial oxygen consumption, respiratory chain complexes activity, and oxidative phosphorylation efficiency were assessed in isolated liver mitochondria. Gene expression related to fat metabolism and mitochondrial biogenesis were determined. Results were compared to data collected in a group of rats sacrificed before starting the HFD feeding. After 2 and 4 weeks of HFD, there was a development of fatty liver and a concomitant increase the expression of mitochondrial glycerol-3-phosphate acyltransferase (mtGPAT) and peroxisome proliferator-activated receptor γ. Higher serum β-hydroxybutyrate levels and enhanced hepatic pyruvate dehydrogenase kinase 4 expression suggested increased fatty acid oxidation. However, mitochondrial respiration and respiratory chain activity were normal. After 8 weeks of HFD, lower accumulation of liver triglycerides was associated with reduced expression of mtGPAT. At this time, oxygen consumption with palmitoyl-L: -carnitine was decreased whereas oxidative phosphorylation efficiency (ATP/O) with succinate was enhanced. Hepatic levels of mtDNA were unchanged whatever the time points. This longitudinal study in rats fed a HFD showed that hepatic lipid homeostasis and mitochondrial function can adapt to face the increase in fatty acid availability