Métabolisme énergétique mitochondrial dans le développement de la stéatose hépatique

Abstract

La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.Hepatic steatosis is a pathology associated with obesity and insulin resistance. Mechanisms behind the development of hepatic steatosis are far from being elucidated. However, impaired mitochondrial function could contribute to the accumulation of lipids in the liver. Therefore, the objective of this work is to evaluate mitochondrial function in two animal models of fatty liver and the effects of two molecules, rimonabant and resveratrol. In a genetic model of obesity, Zucker rat, no alteration of the oxidative phosphorylation is observed. In a more physiological model, rats fed with a high fat diet during different time, in the first times of high fat diet, hepatic metabolism is oriented to use or store the fat excess. The first adjustment is then reversed and a decrease in the fatty acids oxidation but also a decrease in the storage of triglycerides are observed. Treatment with rimonabant in rats fed a high fat diet, has a beneficial effect on liver mitochondrial function especially by increasing fatty acids entry into the mitochondria and thus their oxidation. Finally, treatment with resveratrol in HepG2 cells, causes an increase in mitochondrial oxygen consumption and an increase in complex I activity, but without change in mitochondrial biogenesis. Although the mitochondria seems not much affected during the development of hepatic steatosis, considered it as a therapeutic target is still relevant.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF