MKK6 controls T3-mediated browning of white adipose tissue

El aumento de la capacidad termogénica del tejido adiposo para mejorar el gasto de energía del organismo se considera una estrategia terapéutica prometedora para combatir la obesidad. Aquí nosotros informe que la expresión del activador MAPK p38 MKK6 está elevada en el tejido adiposo blanco de individuos obesos. Usando animales knockout y shRNA, mostramos que la eliminación de Mkk6 aumenta el gasto de energía y la capacidad termogénica del tejido adiposo blanco, protegiendo a los ratones contra la obesidad inducida por la dieta y el desarrollo de la diabetes. La eliminación de Mkk6 aumenta la expresión de UCP1 estimulada por T3 en los adipocitos, lo que aumenta su capacidad termogénica. De manera mecánica, demostramos que, en el tejido adiposo blanco, p38 se activa mediante una ruta alternativa que involucra AMPK, TAK y TAB. Nuestros resultados identifican MKK6 en los adipocitos como un posible objetivo terapéutico para reducir la obesidad.Increasing the thermogenic capacity of adipose tissue to enhance organismal energy expenditure is considered a promising therapeutic strategy to combat obesity. Here, we report that expression of the p38 MAPK activator MKK6 is elevated in white adipose tissue of obese individuals. Using knockout animals and shRNA, we show that Mkk6 deletion increases energy expenditure and thermogenic capacity of white adipose tissue, protecting mice against diet-induced obesity and the development of diabetes. Deletion of Mkk6 increases T3-stimulated UCP1 expression in adipocytes, thereby increasing their thermogenic capacity. Mechanistically, we demonstrate that, in white adipose tissue, p38 is activated by an alternative pathway involving AMPK, TAK, and TAB. Our results identify MKK6 in adipocytes as a potential therapeutic target to reduce obesity.• Guadalupe Sabio Buzo y Rebeca Acin Pérez pertenecen a Programa Ramón y Cajal • Elisa Manieri pertenece a Caixa • Ministerio de Economía y Competitividad. Proyecto FPI BES-2014-069332, para Valle Montalvo Romeral • Ministerio de Economía y Competitividad. Proyecto FPI BES-2011-043428, para Edgar Bernardo • Ministerio de Economía y Competitividad y FEDER SAF2016-79126-R y Comunidad de Madrid S2010 / BMD-2326, para Guadalupe Sabio Buzo • ISCIII y FEDER, PI10 / 01692 e I3SNS-INT12 / 049, para Miguel Marcos Martín • Junta de Castilla y León GRS 681 / A / 11, para Lourdes Hernández Cosido • Ministerio de Economía y Competitividad. BFU2015-70664-R, Xunta de Galicia 2015-CP080 y PIE13 / 00024, y ERC281408, para Rubén Nogueiras Pozo • Unión Europea. Becas europeas UE0 / MCA1108 y UE0 / MCA1201; y la Comunidad de Madrid CAM / API1009, para Rubén Nogueiras Pozo • Junta de Extremadura y FEDER BR15164, para Francisco Centeno Velázquez • Ministerio de Economía y Competitividad. . BFU2013-46109-R, para Clara V. Álvarez Villamarín • European Union’s Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement no. ERC 260464peerReviewe

Borderline Intellectual Functioning: Consensus and good practice guidelines

Objectives: To elaborate a conceptual framework and to establish consensus guidelines. Method: A mixed qualitative methodology, including frame analysis and nominal groups techniques, was used. The literature was extensively reviewed in evidence based medical databases, scientific publications, and the grey literature. This information was studied and a framing document was prepared. Results: Scientific publications covering BIF are scarce. The term that yields a bigger number of results is ‘‘Borderline Intelligence’’. The Working Group detected a number of areas in which consensus was needed and wrote a consensus document covering the conclusions of the experts and the framing document. Conclusions: It is a priority to reach an international consensus about the BIF construct and its operative criteria, as well as to develop specific tools for screening and diagnosis. It is also necessary to define criteria that enable its incidence and prevalence. To know what interventions are the most efficient, and what are the needs of this population, is vital to implement an integral model of care centred on the individual

The polygenic basis of relapse after a first episode of schizophrenia

Little is known about genetic predisposition to relapse. Previous studies have linked cognitive and psychopathological (mainly schizophrenia and bipolar disorder) polygenic risk scores (PRS) with clinical manifestations of the disease. This study aims to explore the potential role of PRS from major mental disorders and cognition on schizophrenia relapse. 114 patients recruited in the 2EPs Project were included (56 patients who had not experienced relapse after 3 years of enrollment and 58 patients who relapsed during the 3-year follow-up). PRS for schizophrenia (PRS-SZ), bipolar disorder (PRS-BD), education attainment (PRS-EA) and cognitive performance (PRS-CP) were used to assess the genetic risk of schizophrenia relapse.Patients with higher PRS-EA, showed both a lower risk (OR=0.29, 95% CI [0.11–0.73]) and a later onset of relapse (30.96± 1.74 vs. 23.12± 1.14 months, p=0.007. Our study provides evidence that the genetic burden of neurocognitive function is a potentially predictors of relapse that could be incorporated into future risk prediction models. Moreover, appropriate treatments for cognitive symptoms appear to be important for improving the long-term clinical outcome of relapse

Recuperando la ciudad. Estrategia para el diseño y la evaluación de planes programas de regeneración urbana integrada

El presente documento es uno de los resultados obtenidos del proyecto financiado por el Plan Nacional I+D+i para el periodo 2013-2015, titulado Estrategia para el diseño y evaluación de planes y programas de regeneración urbana integrada. La intervención en las periferias españolas a través de las áreas de rehabilitación integral y el programa URBAN (BIA2012-31905), realizado en el Departamento de Urbanística y Ordenación del Territorio de la Escuela Técnica Superior de Arquitectura de Madrid. El objetivo del proyecto fue desarrollar una “herramienta de evaluación” de los planes y programas de Rehabilitación Urbana Integrada y se materializa en un árbol de conceptos que deberían ser analizados tanto antes como después del plan o proyecto. Su intención es facilitar la comunicación entre los distintos actores de la rehabilitación: vecinos, técnicos y administración, que al disponer de un modelo de análisis común (que deberá ser ratificado de forma consensuada desde las fases previas de la operación) puedan llegar a consensos sobre cuáles son los elementos fundamentales y los secundarios de la operación, lo que permitiría determinar (en un marco de recursos limitados), el porqué y las consecuencias de la elección de alguno de los elementos del modelo en detrimento de otros. El modelo se construye en una doble dimensión. La espacial en la que se reflexiona sobre los distintos niveles de integración, desde el área urbana en la que se enclava, al espacio público del barrio sobre el que se pretende actuar, para llegar a la edificación y la vivienda, incluyendo a los propios habitantes. Pero esta estructura tiene la capacidad de garantizar la segunda dimensión, la integralidad de las operaciones, diferenciándose ésta en tres niveles: áreas, categorías e ítems. Se definen cuatro áreas, Marco Urbano y Territorial, Diseño urbano y Medio ambiente local, Edificación y Socio-Económica, que establecen el marco básico de la calidad urbana. Las categorías, en las que se divide cada área, representan un marco conceptual consistente que establece los temas que tienen que ser considerados y analizados en el proceso si queremos garantizar la integralidad de la actuación. Las categorías se dividen en ítems que son los elementos que en cada caso se utilizarán para garantizar la calidad final del plan o programa. Se han considerado los ítems como contextuales porque se conformarán en detalle y con matices diferenciados en función de cada proyecto o acción concreta, por lo que podrán coincidir con los ítems elaborados durante el desarrollo de esta herramienta o ser diferentes por necesidades específicas. El presente documento se completa con dos anexos: Anexo I: Informe de la encuesta sobre experiencias de rehabilitación urbana en las ciudades españolas. Resultados. URL: http://oa.upm.es/43244/ Anexo II: Fichas de los ítems. URL: http://oa.upm.es/43247

Anexo II. Fichas de los ítems

El presente documento contiene uno de los anexos a la publicación impresa titulada "Recuperando la ciudad. Estrategia para el diseño y la evaluación de planes y programas de regeneración urbana integrada" —ISBN: 978-84-9728-5585-1— libro que es uno de los resultados obtenidos del proyecto financiado por el Plan Nacional I+D+i para el periodo 2013-2015, titulado "Estrategia para el diseño y evaluación de planes y programas de regeneración urbana integrada. La intervención en las periferias españolas a través de las áreas de rehabilitación integral y el programa URBAN" (BIA2012-31905). Dicho proyecto se ha realizado en el Departamento de Urbanística y Ordenación del Territorio de la Escuela Técnica Superior de Arquitectura de Madrid, mediante la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, a través del Plan Nacional de I+D+i 2008-2011 (Subprograma de Proyectos de Investigación Fundamental no Orientada). En este segundo anexo se realiza una caracterización y descripción de cada uno de los ítems que forman parte cada una de las categorías pertenecientes a las cuatro áreas principales, facilitando así el uso de la herramienta en los casos en los que se requiera de un mayor nivel de detalle

Epigenetic clocks in relapse after a first episode of schizophrenia

The main objective of the present study was to investigate the association between several epigenetic clocks, covering different aspects of aging, with schizophrenia relapse evaluated over a 3-year follow-up period in a cohort of ninety-one first-episode schizophrenia patients. Genome-wide DNA methylation was profiled and four epigenetic clocks, including epigenetic clocks of chronological age, mortality and telomere length were calculated. Patients that relapsed during the follow-up showed epigenetic acceleration of the telomere length clock (p = 0.030). Shorter telomere length was associated with cognitive performance (working memory, r = 0.31 p = 0.015; verbal fluency, r = 0.28 p = 0.028), but no direct effect of cognitive function or symptom severity on relapse was detected. The results of the present study suggest that epigenetic age acceleration could be involved in the clinical course of schizophrenia and could be a useful marker of relapse when measured in remission stages

Negative symptoms and sex differences in first episode schizophrenia: What's their role in the functional outcome? A longitudinal study

Introduction: Negative symptoms (NS) include asociality, avolition, anhedonia, alogia, and blunted affect and are linked to poor prognosis. It has been suggested that they reflect two different factors: diminished expression (EXP) (blunted affect and alogia) and amotivation/pleasure (MAP) (anhedonia, avolition, asociality). The aim of this article was to examine potential sex differences among first-episode schizophrenia (FES) patients and analyze sex-related predictors of two NS symptoms factors (EXP and MAP) and functional outcome. Material and methods: Two hundred and twenty-three FES (71 females and 152 males) were included and evaluated at baseline, six-months and one-year. Repeated measures ANOVA was used to examine the effects of time and sex on NS and a multiple linear regression backward elimination was performed to predict NS factors (MAP-EXP) and functioning. Results: Females showed fewer NS (p = 0.031; Cohen's d = −0.312), especially those related to EXP (p = 0.024; Cohen's d = −0.326) rather than MAP (p = 0.086), than males. In both male and female group, worse premorbid adjustment and higher depressive symptoms made a significant contribution to the presence of higher deficits in EXP at one-year follow-up, while positive and depressive symptoms predicted alterations in MAP. Finally, in females, lower deficits in MAP and better premorbid adjustment predicted better functioning at one-year follow-up (R2 = 0.494; p < 0.001), while only higher deficits in MAP predicted worse functioning in males (R2 = 0.088; p = 0.012). Conclusions: Slightly sex differences have been found in this study. Our results lead us to consider that early interventions of NS, especially those focusing on motivation and pleasure symptoms, could improve functional outcomes

Clonal chromosomal mosaicism and loss of chromosome Y in elderly men increase vulnerability for SARS-CoV-2

The pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2, COVID-19) had an estimated overall case fatality ratio of 1.38% (pre-vaccination), being 53% higher in males and increasing exponentially with age. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, we found 133 cases (1.42%) with detectable clonal mosaicism for chromosome alterations (mCA) and 226 males (5.08%) with acquired loss of chromosome Y (LOY). Individuals with clonal mosaic events (mCA and/or LOY) showed a 54% increase in the risk of COVID-19 lethality. LOY is associated with transcriptomic biomarkers of immune dysfunction, pro-coagulation activity and cardiovascular risk. Interferon-induced genes involved in the initial immune response to SARS-CoV-2 are also down-regulated in LOY. Thus, mCA and LOY underlie at least part of the sex-biased severity and mortality of COVID-19 in aging patients. Given its potential therapeutic and prognostic relevance, evaluation of clonal mosaicism should be implemented as biomarker of COVID-19 severity in elderly people. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, individuals with clonal mosaic events (clonal mosaicism for chromosome alterations and/or loss of chromosome Y) showed an increased risk of COVID-19 lethality