Caracterización del compartimento no tumoral del sistema inmunitario en pacientes con LLC-B y su relación con la expresión

Los pacientes con LLC-B tienen una media de supervivencia de 10 años, si bien de manera individual presentan un pronóstico muy variable. Esta heterogeneidad hace necesario que los pacientes se encuentren clasificados por grupos de diferente pronóstico que permitan no sólo predecir la evolución de la enfermedad sino también tomar las decisiones terapéuticas adecuadas. Dentro de los diferentes parámetros moleculares estudiados para predecir la evolución de la enfermedad, la expresión de ZAP-70 por parte de las células B leucémicas se presenta como uno de los mejores factores pronósticos dada la alta correlación existente con el estado mutacional de la IgVH y su sencilla determinación en el laboratorio por diferentes técnicas. Los mecanismos patogénicos de la LLC-B se conocen de forma parcial. Sin embargo, se ha demostrado la existencia de alteraciones en los compartimentos linfocitarios y de células accesorias que no han sufrido la transformación leucémica. Estos hallazgos han sugerido la existencia de alteraciones en la distribución de las grandes poblaciones linfocitarias T y NK además de anomalías en su capacidad funcional. Sin embargo no se ha establecido el carácter universal de la afectación linfocitaria T y NK y de células dendríticas o de forma preferencial de algunas de sus subpoblaciones. La existencia de diferentes patrones de anomalías biológicas en el sistema inmune de los pacientes con LLC-B podría contribuir a comprender la variabilidad de la enfermedad y su potencial relevancia en la patogenia de la expansión clonal leucémica. Con estos fundamentos nos planteamos investigar en sangre periférica de pacientes con LLC-B clasificados por la expresión en las células leucémicas de ZAP-70 y de controles sanos: 1. Distribución de las poblaciones monocitarias, de células dendríticas, de linfocitos B, linfocitos T y de células NK. 2. Supervivencia y apoptosis de los linfocitos T. 3. Capacidad de producción de citocinas de los linfocitos T. Del estudio sobre los compartimentos de células del sistema inmunitario circulante de pacientes con LLC-B en fase estable de la enfermedad y estratificados por la expresión de ZAP-70 se obtienen las siguientes conclusiones presentadas de acuerdo con el orden de los objetivos planteados: 1. Los pacientes ZAP-70+ presentan una marcada redistribución significativa del compartimento de células dendríticas circulantes consistente en una expansión de las mieloides tipo II (mDC2) y una retracción de las mieloides tipo I (mDC1) y de las plasmacitoides (pDC). 2. Los pacientes ZAP-70+ muestran una redistribución significativa del compartimento monocitario circulante con un incremento de las subpoblaciones CD14?CD16+high y CD14+lowCD16+high y una disminución de las CD14+hiCD16?. La enfermedad se asocia a una monocitopenia con descenso de la expresión de moléculas implicadas en la coestimulación y en la migración celular de la mayoría de las subpoblaciones monocitarias. 3. Los pacientes con LLC-B y de forma significativamente mayor en los ZAP-70+ que en los ZAP-70?, presentan una profunda redistribución del compartimento de linfocitos T CD4+, con un incremento significativo de linfocitos T CD4+ efectores y un descenso significativo de linfocitos T novatos. 4. La enfermedad se asocia a una linfocitosis T CD8+, que presenta una significativa redistribución de sus subpoblaciones en los pacientes ZAP-70+ caracterizada con una disminución de los linfocitos T CD8+ novatos y memoria efectora asociada a un aumento de los linfocitos memoria central. 5. Los pacientes ZAP-70+ presentan de forma concomitante disminución de células NK (CD3?CD56+) y aumento de células TK (CD3+CD56+) con incremento de expresión de marcadores de activación celular. 6. Las poblaciones linfocitarias T CD4+ y CD8+ y sus diferentes subpoblaciones de los pacientes ZAP-70+ muestran significativamente una menor apoptosis espontánea en fresco y muy incrementada tras cultivo in vitro. Además existe una fuerte correlación entre el incremento de apoptosis espontánea detectada en linfocitos T CD4+ y CD8+ y los valores del número absoluto y del porcentaje de las poblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+ CD45RO+CD95+ en los pacientes con LLC-B ZAP-70+. 7. En los pacientes con LLC-B existe una redistribución del compartimento linfocitario T CD4+ con un predominio del patrón de producción de citocinas Th1 (alta producción de IL-2, IFN-¿ y TNF-¿). En los pacientes ZAP-70+ se observa un incremento de los linfocitos T CD4+ con un patrón de producción de citocinas Th2 (alta producción de IL-4 e IL-10) con respecto a los ZAP-70?, siendo las subpoblaciones de linfocitos novatos y efectores las preferentemente implicadas en estas alteraciones. 8. La expresión de ZAP-70+ se asocia a una mayor linfocitosis de células B CD5+, CD38+ y CD40+ y una disminución del porcentaje del porcentaje de células B CD19+ que expresan CD80+ y CD86+. Tomadas en conjunto, nuestras conclusiones demuestran un compromiso de las poblaciones del sistema inmunitario circulantes que no han sufrido transformación tumoral en los pacientes con LLC-B, que es diferente en los pacientes ZAP-70? y ZAP-70+, y que pueden implicarse en la patogenia del distinto compartimento clínico de ambos grupos

Caracterización del compartimento no tumoral del sistema inmunitario en pacientes con LLC-B y su relación con la expresión

Los pacientes con LLC-B tienen una media de supervivencia de 10 años, si bien de manera individual presentan un pronóstico muy variable. Esta heterogeneidad hace necesario que los pacientes se encuentren clasificados por grupos de diferente pronóstico que permitan no sólo predecir la evolución de la enfermedad sino también tomar las decisiones terapéuticas adecuadas. Dentro de los diferentes parámetros moleculares estudiados para predecir la evolución de la enfermedad, la expresión de ZAP-70 por parte de las células B leucémicas se presenta como uno de los mejores factores pronósticos dada la alta correlación existente con el estado mutacional de la IgVH y su sencilla determinación en el laboratorio por diferentes técnicas. Los mecanismos patogénicos de la LLC-B se conocen de forma parcial. Sin embargo, se ha demostrado la existencia de alteraciones en los compartimentos linfocitarios y de células accesorias que no han sufrido la transformación leucémica. Estos hallazgos han sugerido la existencia de alteraciones en la distribución de las grandes poblaciones linfocitarias T y NK además de anomalías en su capacidad funcional. Sin embargo no se ha establecido el carácter universal de la afectación linfocitaria T y NK y de células dendríticas o de forma preferencial de algunas de sus subpoblaciones. La existencia de diferentes patrones de anomalías biológicas en el sistema inmune de los pacientes con LLC-B podría contribuir a comprender la variabilidad de la enfermedad y su potencial relevancia en la patogenia de la expansión clonal leucémica. Con estos fundamentos nos planteamos investigar en sangre periférica de pacientes con LLC-B clasificados por la expresión en las células leucémicas de ZAP-70 y de controles sanos: 1. Distribución de las poblaciones monocitarias, de células dendríticas, de linfocitos B, linfocitos T y de células NK. 2. Supervivencia y apoptosis de los linfocitos T. 3. Capacidad de producción de citocinas de los linfocitos T. Del estudio sobre los compartimentos de células del sistema inmunitario circulante de pacientes con LLC-B en fase estable de la enfermedad y estratificados por la expresión de ZAP-70 se obtienen las siguientes conclusiones presentadas de acuerdo con el orden de los objetivos planteados: 1. Los pacientes ZAP-70+ presentan una marcada redistribución significativa del compartimento de células dendríticas circulantes consistente en una expansión de las mieloides tipo II (mDC2) y una retracción de las mieloides tipo I (mDC1) y de las plasmacitoides (pDC). 2. Los pacientes ZAP-70+ muestran una redistribución significativa del compartimento monocitario circulante con un incremento de las subpoblaciones CD14?CD16+high y CD14+lowCD16+high y una disminución de las CD14+hiCD16?. La enfermedad se asocia a una monocitopenia con descenso de la expresión de moléculas implicadas en la coestimulación y en la migración celular de la mayoría de las subpoblaciones monocitarias. 3. Los pacientes con LLC-B y de forma significativamente mayor en los ZAP-70+ que en los ZAP-70?, presentan una profunda redistribución del compartimento de linfocitos T CD4+, con un incremento significativo de linfocitos T CD4+ efectores y un descenso significativo de linfocitos T novatos. 4. La enfermedad se asocia a una linfocitosis T CD8+, que presenta una significativa redistribución de sus subpoblaciones en los pacientes ZAP-70+ caracterizada con una disminución de los linfocitos T CD8+ novatos y memoria efectora asociada a un aumento de los linfocitos memoria central. 5. Los pacientes ZAP-70+ presentan de forma concomitante disminución de células NK (CD3?CD56+) y aumento de células TK (CD3+CD56+) con incremento de expresión de marcadores de activación celular. 6. Las poblaciones linfocitarias T CD4+ y CD8+ y sus diferentes subpoblaciones de los pacientes ZAP-70+ muestran significativamente una menor apoptosis espontánea en fresco y muy incrementada tras cultivo in vitro. Además existe una fuerte correlación entre el incremento de apoptosis espontánea detectada en linfocitos T CD4+ y CD8+ y los valores del número absoluto y del porcentaje de las poblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+ CD45RO+CD95+ en los pacientes con LLC-B ZAP-70+. 7. En los pacientes con LLC-B existe una redistribución del compartimento linfocitario T CD4+ con un predominio del patrón de producción de citocinas Th1 (alta producción de IL-2, IFN-¿ y TNF-¿). En los pacientes ZAP-70+ se observa un incremento de los linfocitos T CD4+ con un patrón de producción de citocinas Th2 (alta producción de IL-4 e IL-10) con respecto a los ZAP-70?, siendo las subpoblaciones de linfocitos novatos y efectores las preferentemente implicadas en estas alteraciones. 8. La expresión de ZAP-70+ se asocia a una mayor linfocitosis de células B CD5+, CD38+ y CD40+ y una disminución del porcentaje del porcentaje de células B CD19+ que expresan CD80+ y CD86+. Tomadas en conjunto, nuestras conclusiones demuestran un compromiso de las poblaciones del sistema inmunitario circulantes que no han sufrido transformación tumoral en los pacientes con LLC-B, que es diferente en los pacientes ZAP-70? y ZAP-70+, y que pueden implicarse en la patogenia del distinto compartimento clínico de ambos grupos

La aplicación del contrato de colaboración público-privada a los programas de armamento del Ministerio de Defensa de España

La colaboración público-privada (CPP) en la provisión de bienes y servicios no es nueva. Existen antecedentes remotos de formas similares de cooperación ya en el Imperio Romano, o posteriormente en la Edad Media. No obstante lo anterior, este fenómeno cobra relevancia en países de nuestro entorno a finales del siglo pasado, lo que ha conducido a su introducción formal en los ordenamientos jurídicos nacionales. Con la incorporación a nuestro Derecho de esta técnica contractual, la doctrina se ha manifestado sobre su naturaleza, oportunidad, riesgos y posible utilización. Existen opiniones de todo tipo, muchas de ellas ligadas a posiciones ideológicas de naturaleza económica. En cualquier caso, la mayoría de los estudios se centra en su posible implantación en el ámbito de la provisión y gestión de infraestructuras públicas. Nuestra investigación se centra en la posibilidad de extender esta nueva técnica contractual a la industria española de defensa, actualmente sujeta a fuertes restricciones financieras que afectan especialmente a los denominados programas especiales de armamento, que suponen una inversión por parte del Estado de un gran volumen de recursos financieros durante periodos dilatados en el tiempo, tanto para su producción como para su sostenimiento. La introducción de la CPP en la industria española de defensa podría ser un buen instrumento para el fortalecimiento de dicha industria, la adquisición y mantenimiento a largo plazo de los sistemas especiales de armamento, y la optimización de muchas de las instalaciones técnicas del Ministerio de Defensa..

Innovación: un proceso predecible

La dinámica de cambios y la evolución exponencial de la sociedad en los últimos años, produce periódicamente oportunidades y es necesario estar alerta para aprovecharlas. Aún cuando se trate de hechos inesperados, siempre puede haber una oportunidad para lograr transformaciones de mejoras, superación o reaprovechamiento óptimo de los recursos. La vigilancia constante de las cadenas productivas, motivadas por el crecimiento demográfico, los cambios de percepción y los nuevos mercados, entre otros factores de cambios, ofrece en muchas ocasiones posibilidades, en alguna parte de sus eslabones, de introducir pequeños ajustes o variaciones que tienden a lograr innovación incremental de ese producto o proceso. La innovación no siempre ha sido un tema priorizado o las organizaciones no han focalizado ahí todos sus esfuerzos. Sin embargo, el proceso de transformación del mundo exige que deba ser incluida no sólo en la industria, sino en todas las disciplinas, como metodología y como práctica en los modos de pensar y de hacer.Facultad de Informátic

Innovación: un proceso predecible

La dinámica de cambios y la evolución exponencial de la sociedad en los últimos años, produce periódicamente oportunidades y es necesario estar alerta para aprovecharlas. Aún cuando se trate de hechos inesperados, siempre puede haber una oportunidad para lograr transformaciones de mejoras, superación o reaprovechamiento óptimo de los recursos. La vigilancia constante de las cadenas productivas, motivadas por el crecimiento demográfico, los cambios de percepción y los nuevos mercados, entre otros factores de cambios, ofrece en muchas ocasiones posibilidades, en alguna parte de sus eslabones, de introducir pequeños ajustes o variaciones que tienden a lograr innovación incremental de ese producto o proceso. La innovación no siempre ha sido un tema priorizado o las organizaciones no han focalizado ahí todos sus esfuerzos. Sin embargo, el proceso de transformación del mundo exige que deba ser incluida no sólo en la industria, sino en todas las disciplinas, como metodología y como práctica en los modos de pensar y de hacer.Facultad de Informátic

Innovación: un proceso predecible

La dinámica de cambios y la evolución exponencial de la sociedad en los últimos años, produce periódicamente oportunidades y es necesario estar alerta para aprovecharlas. Aún cuando se trate de hechos inesperados, siempre puede haber una oportunidad para lograr transformaciones de mejoras, superación o reaprovechamiento óptimo de los recursos. La vigilancia constante de las cadenas productivas, motivadas por el crecimiento demográfico, los cambios de percepción y los nuevos mercados, entre otros factores de cambios, ofrece en muchas ocasiones posibilidades, en alguna parte de sus eslabones, de introducir pequeños ajustes o variaciones que tienden a lograr innovación incremental de ese producto o proceso. La innovación no siempre ha sido un tema priorizado o las organizaciones no han focalizado ahí todos sus esfuerzos. Sin embargo, el proceso de transformación del mundo exige que deba ser incluida no sólo en la industria, sino en todas las disciplinas, como metodología y como práctica en los modos de pensar y de hacer.Facultad de Informátic

Agentes de transmisión de correo

Todo sistema que se precie de brindar servicio de mail está compuesto básicamente por dos subsistemas. Uno que abstrae al usuario de todos los detalles de como se transportan los mensajes, como se encuentra el destino, y las transformaciones que pueden ser necesarias para alcanzar dicho destino, además también este subsistema debe ser capaz de crear un entorno de interacción para poder visualizar viejos mensajes, reenviarlos, manejar listas y alias de usuarios, entre otras cosas. Todo esto forma parte de lo que se conoce como User Agents (U.A.). El otro subsistema tiene por objetivo rutear y administrar los mensajes, realizando las transformaciones adecuadas para llegar a la dirección correcta, se lo conoce como Message Transfer Agents (MTA) Estos subsistemas se relacionan mediante distintos protocolos que son básicamente el objetivo de nuestro proyecto, que de alguna manera son la última parte que queda por estudiar dentro del laboratorio al cual pertenecemos, ya que tanto se realizó un trabajo de grado evaluando distintos MTA’s y en otro en el cual se realizó un U.A. usando UUCP como medio de transporte. Si bien el proyecto define funcionalmente cada una de las partes que componen un sistema de mail, pone especial énfasis en los protocolos de entrega y recepción de mensajes ya que llegaremos a la implementación de algunos de ellos, como lo son: POP, y SMTP y a la definición formal para NNTP y ESMTP ( MIME y DSN). En el proyecto se fijaron dos objetivos primordiales, que son fundamentales para futuros desarrollos, esto es: la capacidad de extensión a otros medios de transporte, ganar independencia del medio de comunicación (por ej. tipo de línea, conexión y protocolo) y la posibilidad de incorporar nuevos servicios que le permitan al U.A. ampliar su funcionalidad. Para lograr estos objetivos, por un lado nos basamos en el poder de abstracción que nos dan los sockets como medio de comunicación entre procesos y por otro lado la gran ortogonalidad que presentan los diferentes protocolos de entrega y recepción de mensajes, sobre todo si vemos como se realizan las distintas extensiones para ir incorporando nuevas funcionalidades a los sistemas de mensajería. El proyecto requirió el estudio y análisis de las definiciones de los diferentes protocolos, como también desarrollar una implementación de cada uno usando la funcionalidad elemental provista por los Winsocks.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la colaboración de la Biblioteca de la Facultad de Informática.Facultad de Ciencias Exacta

Agentes de transmisión de correo

Todo sistema que se precie de brindar servicio de mail está compuesto básicamente por dos subsistemas. Uno que abstrae al usuario de todos los detalles de como se transportan los mensajes, como se encuentra el destino, y las transformaciones que pueden ser necesarias para alcanzar dicho destino, además también este subsistema debe ser capaz de crear un entorno de interacción para poder visualizar viejos mensajes, reenviarlos, manejar listas y alias de usuarios, entre otras cosas. Todo esto forma parte de lo que se conoce como User Agents (U.A.). El otro subsistema tiene por objetivo rutear y administrar los mensajes, realizando las transformaciones adecuadas para llegar a la dirección correcta, se lo conoce como Message Transfer Agents (MTA) Estos subsistemas se relacionan mediante distintos protocolos que son básicamente el objetivo de nuestro proyecto, que de alguna manera son la última parte que queda por estudiar dentro del laboratorio al cual pertenecemos, ya que tanto se realizó un trabajo de grado evaluando distintos MTA’s y en otro en el cual se realizó un U.A. usando UUCP como medio de transporte. Si bien el proyecto define funcionalmente cada una de las partes que componen un sistema de mail, pone especial énfasis en los protocolos de entrega y recepción de mensajes ya que llegaremos a la implementación de algunos de ellos, como lo son: POP, y SMTP y a la definición formal para NNTP y ESMTP ( MIME y DSN). En el proyecto se fijaron dos objetivos primordiales, que son fundamentales para futuros desarrollos, esto es: la capacidad de extensión a otros medios de transporte, ganar independencia del medio de comunicación (por ej. tipo de línea, conexión y protocolo) y la posibilidad de incorporar nuevos servicios que le permitan al U.A. ampliar su funcionalidad. Para lograr estos objetivos, por un lado nos basamos en el poder de abstracción que nos dan los sockets como medio de comunicación entre procesos y por otro lado la gran ortogonalidad que presentan los diferentes protocolos de entrega y recepción de mensajes, sobre todo si vemos como se realizan las distintas extensiones para ir incorporando nuevas funcionalidades a los sistemas de mensajería. El proyecto requirió el estudio y análisis de las definiciones de los diferentes protocolos, como también desarrollar una implementación de cada uno usando la funcionalidad elemental provista por los Winsocks.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la colaboración de la Biblioteca de la Facultad de Informática.Facultad de Ciencias Exacta

Selective Harmonic Mitigation Technique for High-Power Converters

In high-power applications, the maximum switching frequency is limited due to thermal losses. This leads to highly distorted output waveforms. In such applications, it is necessary to filter the output waveforms using bulky passive filtering systems. The recently presented selective harmonic mitigation pulsewidth modulation (SHMPWM) technique produces output waveforms where the harmonic distortion is limited, fulfilling specific grid codes when the number of switching angles is high enough. The related technique has been previously presented using a switching frequency that is equal to 750 Hz. In this paper, a special implementation of the SHMPWM technique optimized for very low switching frequency is studied. Experimental results obtained applying SHMPWM to a three-level neutral-point-clamped converter using a switching frequency that is equal to 350 Hz are presented. The obtained results show that the SHMPWM technique improves the results of previous selective harmonic elimination pulsewidth modulation techniques for very low switching frequencies. This fact highlights that the SHMPWM technique is very useful in high-power applications, leading its use to an important reduction of the bulky and expensive filtering elements.Ministerio de Ciencia y Tecnología TEC2006-03863Junta de Andalucía EXC/2005/TIC-117