Quantification of the volumetric benefit of image-guided radiotherapy (IGRT) in prostate cancer: margins and presence probability map

International audiencePURPOSE: To quantify the prostate and seminal vesicles (SV) anatomic variations in order to choose appropriate margins including intrapelvic anatomic variations. To quantify volumetric benefit of image-guided radiotherapy (IGRT). PATIENTS AND METHODS: Twenty patients, receiving a total dose of 70 Gy in the prostate, had a planning CT scan and eight weekly CT scans during treatment. Prostate and SV were manually contoured. Each weekly CT scan was registered to the planning CT scan according to three modalities: radiopaque skin marks, pelvis bone or prostate. For each patient, prostate and SV displacements were quantified. 3D maps of prostate and SV presence probability were established. Volumes including minimal presence probabilities were compared between the three modalities of registration. RESULTS: For the prostate intrapelvic displacements, systematic and random variations and maximal displacements for the entire population were: 5mm, 2.7 mm and 16.5mm in anteroposterior axis; 2.7 mm, 2.4mm and 11.4mm in superoinferior axis and 0.5mm, 0.8mm and 3.3mm laterally. Margins according to van Herk recipe (to cover the prostate for 90% of the patients with the 95% isodose) were: 8mm, 8.3mm and 1.9 mm, respectively. The 100% prostate presence probability volumes correspond to 37%, 50% and 61% according to the registration modality. For the SV, these volumes correspond to 8%, 14% and 18% of the SV volume. CONCLUSIONS: Without IGRT, 5mm prostate posterior margins are insufficient and should be at least 8mm, to account for intrapelvic anatomic variations. Prostate registration almost doubles the 100% presence probability volume compared to skin registration. Deformation of SV will require either to increase dramatically margins (simple) or new planning (not realistic)

Salivary gland-sparing other than parotid-sparing in definitive head-and-neck intensity-modulated radiotherapy does not seem to jeopardize local control.

International audienceBACKGROUND: The objective was to analyze locoregional (LR) failure patterns in patients with head-and-neck cancer (HNC) treated using intensity-modulated radiotherapy (IMRT) with whole salivary gland-sparing: parotid (PG), submandibular (SMG), and accessory salivary glands represented by the oral cavity (OC). METHODS: Seventy consecutive patients with Stage I-II (23%) or III/IV (77%) HNC treated by definitive IMRT were included. For all LR failure patients, the FDG-PET and CT scans documenting recurrence were rigidly registered to the initial treatment planning CT. Failure volumes (Vf) were delineated based on clinical, radiological, and histological data. The percentage of Vf covered by 95% of the prescription isodose (Vf-V95) was analyzed. Failures were classified as "in-field" if Vf--V95 >= 95%, "marginal" if 20% < Vf-V95 < 95%, and "out-of-field" if Vf-V95 <=20%. Correlation between Vf-V95 and mean doses (Dmean) in the PG, SMG, and OC was assessed using Spearman's rank-order correlation test. The salivary gland dose impact on the LR recurrence risk was assessed by Cox analysis. RESULTS: The median follow-up was 20 months (6--35). Contralateral and ipsilateral PGs were spared in 98% and 54% of patients, respectively, and contralateral and ipsilateral SMG in 26% and 7%, respectively. The OC was spared to a dose <=40 Gy in 26 patients (37%). The 2-year LR control rate was 76.5%. One recurrence was "marginal", and 12 were "in-field". No recurrence was observed in vicinity of spared structures. Vf-V95 was not significantly correlated with Dmean in PG, SMG, and OC. The LR recurrence risk was not increased by lower Dmean in the salivary glands, but by T (p = 0.04) and N stages (p = 0.03). CONCLUSION: Over 92% of LR failures occurred "in-field" within the high dose region when using IMRT with a whole salivary gland-sparing strategy. Sparing SMG and OC in addition to PG thus appears a safe strategy

Brain Radiation Necrosis: Current Management With a Focus on Non-small Cell Lung Cancer Patients

As the prognosis of metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients is constantly improving with advances in systemic therapies (immune checkpoint blockers and new generation of targeted molecular compounds), more attention should be paid to the diagnosis and management of treatments-related long-term secondary effects. Brain metastases (BM) occur frequently in the natural history of NSCLC and stereotactic radiation therapy (SRT) is one of the main efficient local non-invasive therapeutic methods. However, SRT may have some disabling side effects. Brain radiation necrosis (RN) represents one of the main limiting toxicities, generally occurring from 6 months to several years after treatment. The diagnosis of RN itself may be quite challenging, as conventional imaging is frequently not able to differentiate RN from BM recurrence. Retrospective studies have suggested increased incidence rates of RN in NSCLC patients with oncogenic driver mutations [epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated or anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive] or receiving tyrosine kinase inhibitors. The risk of immune checkpoint inhibitors in contributing to RN remains controversial. Treatment modalities for RN have not been prospectively compared. Those include surveillance, corticosteroids, bevacizumab and local interventions (minimally invasive laser interstitial thermal ablation or surgery). The aim of this review is to describe and discuss possible RN management options in the light of the newly available literature, with a particular focus on NSCLC patients

Datations dans les arbres de gènes : spéciations, duplications, pertes

My PhD work applies the molecular clock concept at the scale of the gene tree. A gene tree does not match exactly a species tree, because the number of functional copies in a genome varies, either by duplication to a new locus, or by loss (pseudogenisation or deletion). These events of gain and loss are frequent and crucial to organismal adaptation, by providing genetic plasticity. Hence I worked on the whole set of gene trees of twenty primate species, and aimed at dating duplications. By contrast with alignment concatenation, the use of a single gene family enforces a limit on statistical power. This is what we first quantify in performing a control comparing the speciation dates in gene trees with reference ages of the taxa. With this control we select an accurate dating procedure, which optimizes upstream the quality of the alignment. We determine the distribution of the dating accuracy and then associate it with various measurable characteristics on the gene trees and alignments. Our analysis confirms the impact of the alignment length in the accuracy, but also of the heterogeneity of the substitution rates between branches, which is complicated to accommodate by molecular clock models. In concrete terms, our strategy allows us to predict a level of accuracy on new data, and we apply it to the duplication dates. From this confidence prediction on dating trees with duplications, we select the best quality subset to establish the temporal distribution of duplications along lineages. In addition to the dates we calculate the duplication rates and characterise their variation: indeed it differs substantially between gene trees, with many trees without duplications and a low proportion of trees that duplicate a lot, which can be modeled by a Gamma law. Moreover, the duplication rate varies between organism lineages. We test the phylogenetic correlation between average genomic duplication rate per lineage, and diversification of this lineage. Finally, the loss of genes involved in the lateralization of the embryo is characteristic of certain vertebrate taxa. We therefore determine by correlation new sequences that are potentially functional in humans, by screening for genes and enhancers showing similar losses. Thus, after evaluating the appropriate methods for reliable inference, we have characterised the dynamics of gene turnover. This paves the way to understanding the association between these genomic dynamics and the adaptation and diversification of organisms.Ma thèse applique le concept d’horloge moléculaire à l’échelle de l’arbre de gène. L’arbre de gène ne se décalque pas exactement sur celui des espèces, car le nombre de copies fonctionnelles dans un même génome varie, soit par duplication sur un nouveau locus, soit par perte (pseudogénéisation ou délétion). Ces événements fréquents de duplication et perte sont cruciaux pour l’adaptation des organismes, en leur fournissant une grande plasticité génétique. Pour cette raison, j’ai travaillé sur l’ensemble des arbres de gènes d’une vingtaine d’espèces de primates, avec pour objectif de dater les duplications. Par contraste avec la concaténation de plusieurs alignements, l’utilisation d’une seule famille génique impose une limite sur la puissance statistique. C’est ce que nous quantifions dans un premier temps, en effectuant un contrôle comparant les datations des spéciations dans les arbres de gènes avec les âges de référence des taxons. Avec ce contrôle, nous sélectionnons une procédure de datation précise, qui optimise la qualité de l’alignement en amont. Nous déterminons la distribution de la précision de datation et l’associons ensuite à diverses caractéristiques mesurables sur les arbres de gènes et les alignements. Notre analyse confirme l’impact de la longueur d’alignement dans la précision, mais aussi de l’hétérogénéité des taux de substitution entre branches, qui est compliquée à accomoder par les modèles d’horloge moléculaire. Concrètement, notre stratégie permet de prédire un niveau de précision sur de nouvelles données, et nous l’appliquons aux datations de duplications. À partir de cette prédiction de confiance sur les datations d’arbres avec duplications, nous sélectionnons le sous-jeu de meilleure qualité pour établir la distribution temporelle des duplications le long des lignées. Outre les dates, nous calculons les taux de duplications et caractérisons leur variation : ils sont en effet inégaux entre arbres de gènes, avec de nombreux arbres sans duplication et une faible proportion d’arbres se dupliquant beaucoup, ce qui peut se modéliser par une loi Gamma. De plus, le taux de duplication varie entre lignées d’organismes. Nous testons la corrélation phylogénétique entre taux de duplication génomique moyen par lignée et diversification de cette lignée. Enfin, des pertes de gènes impliqués dans la latéralisation de l’embryon caractérisent certains taxons de vertébrés. Nous établissons donc par corrélation de nouvelles séquences potentiellement fonctionnelles chez l’humain en criblant les gènes et enhancers montrant des pertes similaires. Ainsi, après avoir évalué les méthodes appropriées pour une inférence fiable, nous avons caractérisé les dynamiques de renouvellement des gènes. Cette étape ouvre la voie pour comprendre l’association entre ces dynamiques génomiques et les dynamiques macroévolutives et l’adaptation ou la diversification des organismes

Datations dans les arbres de gènes : spéciations, duplications, pertes

My PhD work applies the molecular clock concept at the scale of the gene tree. A gene tree does not match exactly a species tree, because the number of functional copies in a genome varies, either by duplication to a new locus, or by loss (pseudogenisation or deletion). These events of gain and loss are frequent and crucial to organismal adaptation, by providing genetic plasticity. Hence I worked on the whole set of gene trees of twenty primate species, and aimed at dating duplications. By contrast with alignment concatenation, the use of a single gene family enforces a limit on statistical power. This is what we first quantify in performing a control comparing the speciation dates in gene trees with reference ages of the taxa. With this control we select an accurate dating procedure, which optimizes upstream the quality of the alignment. We determine the distribution of the dating accuracy and then associate it with various measurable characteristics on the gene trees and alignments. Our analysis confirms the impact of the alignment length in the accuracy, but also of the heterogeneity of the substitution rates between branches, which is complicated to accommodate by molecular clock models. In concrete terms, our strategy allows us to predict a level of accuracy on new data, and we apply it to the duplication dates. From this confidence prediction on dating trees with duplications, we select the best quality subset to establish the temporal distribution of duplications along lineages. In addition to the dates we calculate the duplication rates and characterise their variation: indeed it differs substantially between gene trees, with many trees without duplications and a low proportion of trees that duplicate a lot, which can be modeled by a Gamma law. Moreover, the duplication rate varies between organism lineages. We test the phylogenetic correlation between average genomic duplication rate per lineage, and diversification of this lineage. Finally, the loss of genes involved in the lateralization of the embryo is characteristic of certain vertebrate taxa. We therefore determine by correlation new sequences that are potentially functional in humans, by screening for genes and enhancers showing similar losses. Thus, after evaluating the appropriate methods for reliable inference, we have characterised the dynamics of gene turnover. This paves the way to understanding the association between these genomic dynamics and the adaptation and diversification of organisms.Ma thèse applique le concept d’horloge moléculaire à l’échelle de l’arbre de gène. L’arbre de gène ne se décalque pas exactement sur celui des espèces, car le nombre de copies fonctionnelles dans un même génome varie, soit par duplication sur un nouveau locus, soit par perte (pseudogénéisation ou délétion). Ces événements fréquents de duplication et perte sont cruciaux pour l’adaptation des organismes, en leur fournissant une grande plasticité génétique. Pour cette raison, j’ai travaillé sur l’ensemble des arbres de gènes d’une vingtaine d’espèces de primates, avec pour objectif de dater les duplications. Par contraste avec la concaténation de plusieurs alignements, l’utilisation d’une seule famille génique impose une limite sur la puissance statistique. C’est ce que nous quantifions dans un premier temps, en effectuant un contrôle comparant les datations des spéciations dans les arbres de gènes avec les âges de référence des taxons. Avec ce contrôle, nous sélectionnons une procédure de datation précise, qui optimise la qualité de l’alignement en amont. Nous déterminons la distribution de la précision de datation et l’associons ensuite à diverses caractéristiques mesurables sur les arbres de gènes et les alignements. Notre analyse confirme l’impact de la longueur d’alignement dans la précision, mais aussi de l’hétérogénéité des taux de substitution entre branches, qui est compliquée à accomoder par les modèles d’horloge moléculaire. Concrètement, notre stratégie permet de prédire un niveau de précision sur de nouvelles données, et nous l’appliquons aux datations de duplications. À partir de cette prédiction de confiance sur les datations d’arbres avec duplications, nous sélectionnons le sous-jeu de meilleure qualité pour établir la distribution temporelle des duplications le long des lignées. Outre les dates, nous calculons les taux de duplications et caractérisons leur variation : ils sont en effet inégaux entre arbres de gènes, avec de nombreux arbres sans duplication et une faible proportion d’arbres se dupliquant beaucoup, ce qui peut se modéliser par une loi Gamma. De plus, le taux de duplication varie entre lignées d’organismes. Nous testons la corrélation phylogénétique entre taux de duplication génomique moyen par lignée et diversification de cette lignée. Enfin, des pertes de gènes impliqués dans la latéralisation de l’embryon caractérisent certains taxons de vertébrés. Nous établissons donc par corrélation de nouvelles séquences potentiellement fonctionnelles chez l’humain en criblant les gènes et enhancers montrant des pertes similaires. Ainsi, après avoir évalué les méthodes appropriées pour une inférence fiable, nous avons caractérisé les dynamiques de renouvellement des gènes. Cette étape ouvre la voie pour comprendre l’association entre ces dynamiques génomiques et les dynamiques macroévolutives et l’adaptation ou la diversification des organismes

Dating within gene trees : speciations, duplications, losses

Ma thèse applique le concept d’horloge moléculaire à l’échelle de l’arbre de gène. L’arbre de gène ne se décalque pas exactement sur celui des espèces, car le nombre de copies fonctionnelles dans un même génome varie, soit par duplication sur un nouveau locus, soit par perte (pseudogénéisation ou délétion). Ces événements fréquents de duplication et perte sont cruciaux pour l’adaptation des organismes, en leur fournissant une grande plasticité génétique. Pour cette raison, j’ai travaillé sur l’ensemble des arbres de gènes d’une vingtaine d’espèces de primates, avec pour objectif de dater les duplications. Par contraste avec la concaténation de plusieurs alignements, l’utilisation d’une seule famille génique impose une limite sur la puissance statistique. C’est ce que nous quantifions dans un premier temps, en effectuant un contrôle comparant les datations des spéciations dans les arbres de gènes avec les âges de référence des taxons. Avec ce contrôle, nous sélectionnons une procédure de datation précise, qui optimise la qualité de l’alignement en amont. Nous déterminons la distribution de la précision de datation et l’associons ensuite à diverses caractéristiques mesurables sur les arbres de gènes et les alignements. Notre analyse confirme l’impact de la longueur d’alignement dans la précision, mais aussi de l’hétérogénéité des taux de substitution entre branches, qui est compliquée à accomoder par les modèles d’horloge moléculaire. Concrètement, notre stratégie permet de prédire un niveau de précision sur de nouvelles données, et nous l’appliquons aux datations de duplications. À partir de cette prédiction de confiance sur les datations d’arbres avec duplications, nous sélectionnons le sous-jeu de meilleure qualité pour établir la distribution temporelle des duplications le long des lignées. Outre les dates, nous calculons les taux de duplications et caractérisons leur variation : ils sont en effet inégaux entre arbres de gènes, avec de nombreux arbres sans duplication et une faible proportion d’arbres se dupliquant beaucoup, ce qui peut se modéliser par une loi Gamma. De plus, le taux de duplication varie entre lignées d’organismes. Nous testons la corrélation phylogénétique entre taux de duplication génomique moyen par lignée et diversification de cette lignée. Enfin, des pertes de gènes impliqués dans la latéralisation de l’embryon caractérisent certains taxons de vertébrés. Nous établissons donc par corrélation de nouvelles séquences potentiellement fonctionnelles chez l’humain en criblant les gènes et enhancers montrant des pertes similaires. Ainsi, après avoir évalué les méthodes appropriées pour une inférence fiable, nous avons caractérisé les dynamiques de renouvellement des gènes. Cette étape ouvre la voie pour comprendre l’association entre ces dynamiques génomiques et les dynamiques macroévolutives et l’adaptation ou la diversification des organismes.My PhD work applies the molecular clock concept at the scale of the gene tree. A gene tree does not match exactly a species tree, because the number of functional copies in a genome varies, either by duplication to a new locus, or by loss (pseudogenisation or deletion). These events of gain and loss are frequent and crucial to organismal adaptation, by providing genetic plasticity. Hence I worked on the whole set of gene trees of twenty primate species, and aimed at dating duplications. By contrast with alignment concatenation, the use of a single gene family enforces a limit on statistical power. This is what we first quantify in performing a control comparing the speciation dates in gene trees with reference ages of the taxa. With this control we select an accurate dating procedure, which optimizes upstream the quality of the alignment. We determine the distribution of the dating accuracy and then associate it with various measurable characteristics on the gene trees and alignments. Our analysis confirms the impact of the alignment length in the accuracy, but also of the heterogeneity of the substitution rates between branches, which is complicated to accommodate by molecular clock models. In concrete terms, our strategy allows us to predict a level of accuracy on new data, and we apply it to the duplication dates. From this confidence prediction on dating trees with duplications, we select the best quality subset to establish the temporal distribution of duplications along lineages. In addition to the dates we calculate the duplication rates and characterise their variation: indeed it differs substantially between gene trees, with many trees without duplications and a low proportion of trees that duplicate a lot, which can be modeled by a Gamma law. Moreover, the duplication rate varies between organism lineages. We test the phylogenetic correlation between average genomic duplication rate per lineage, and diversification of this lineage. Finally, the loss of genes involved in the lateralization of the embryo is characteristic of certain vertebrate taxa. We therefore determine by correlation new sequences that are potentially functional in humans, by screening for genes and enhancers showing similar losses. Thus, after evaluating the appropriate methods for reliable inference, we have characterised the dynamics of gene turnover. This paves the way to understanding the association between these genomic dynamics and the adaptation and diversification of organisms

Radiothérapie par modulation d'intensité en arcthérapie avec guidage par l'image des cancers ORL

Le VMAT est une nouvelle technique de radiothérapie (RT) par modulation d'intensité en arcthérapie. Nous avons analysé le VMAT en ORL par 3 études : Dosimétrique : chez 16 patients (pts), aucune différence dosimétrique significative n'était observée exceptée une diminution des unités moniteurs (UM) en VMAT par rapport à une RCMI standard. Clinique : sur 63 pts traités en VMAT, les toxicités aigües étaient faibles, 16 % de mucite et 7 % de radio-épithélite sévères, avec une incidence aggravée par l'association concomitante de cetumixab. Impact des variations atomiques (VA) : chez 9 pts d'importantes VA survenaient en cours de RT (réduction volumique tumorale) augmentant la dose délivrée aux organes à risque : + 12 % à la dose moyenne des parotides.Le VMAT est faisable en RT ORL, avec une durée de traitement raccourcie, moins d'UM délivrées et des toxicités faibles. Les VA en cours de RT altèrent la plannification VMAT, justifiant une replannification (RT adaptative).RENNES1-BU Santé (352382103) / SudocSudocFranceF