Biomedical Data Integration in Cancer Genomics

Cancer is one of the leading causes of death in industrialized nations and its incidence is steadily increasing due to population aging. Cancer constitutes a group of diseases characterized by unwanted cellular growth which results from random genomic alterations and environmental exposure. Diverse genomic and epigenomic alterations separately and jointly regulate gene expression and stimulate and support neoplastic growth. More effective treatment, earlier and more accurate diagnosis, and improved management of cancer are important for public health and well-being. Technological improvements in data measurement, storing and transport capability are transforming cancer research to a data-intensive field. The large increases in the quality and quantity of data for the analysis and interpretation of experiments has made employing computational and statistical tools necessary. Data integration - the combination of different types of measurement data - is a valuable computational tool for cancer research because data integration improves the interpretability of data-driven analytics and can thereby provide novel prognostic markers and drug targets. I have developed two computational data integration tools for large-scale genomic data and a simulator framework for testing a specific type of data integration algorithm. The first computational method, CNAmet, enhances the interpretation of genomic analysis results by integrating three data levels: gene expression, copy-number alteration, and DNA methylation. The second computational method, GOPredict, uses a knowledge discovery approach to prioritize drugs for patient cohorts thereby stratifying patients into potentitally drug-sensitive subgroups. Using the simulator framework, we are able to compare the performance of integration algorithms which integrate gene copy-number data with gene expression data to find putative cancer genes. Our experimental results indicate in simulated, cell line, and primary tumor data that well-performing integration algorithms for gene copy-number and expression data use and process genomic data appropriately. Applying these methods to diffuse large B-cell lymphoma, integrative analysis of copy-number and expression data helps to uncover a gene with putative prognostic utility. Furthermore, analysis of glioblastoma brain cancer data with CNAmet suggests that a number of known cancer genes, including the epidermal growth factor receptor, are highly expressed due to co-occuring alterations in their promoter DNA methylation and copy-number. Finally, integration of publicly available molecular and literature data with GOPredict suggests that treating patients with FGFR inhibitors in breast cancer and CDK inhibitors in ovarian cancer could support standard drug therapies. Collectively, the methods developed here and their application to varied molecular cancer data sets illustrates the benefits of data integration in cancer genomics.Syöpä on yksi yleisimmistä kuolinsyistä teollisuusmaissa ja sen esiintyvyys kasvaa tasaisesti väestön vanhetessa. Syöpä käsittää joukon sairauksia, joiden yhteispiirteenä on ei-toivottu solujen uudiskasvu. Uudiskasvu on seurasta genomin sattumanvaraisista sekä ympäristövaikutteisista muutoksista. Monitahoiset genomiset ja epigenomiset muutokset yhdessä ja erikseen säätelevät ja ohjaavat geenien ilmentymistä sekä edesauttavat ja tukevat syövän kasvamista. Hoidon tehostaminen, aikaisempi ja osuvampi taudin määritys, ja parempi syövänhallinta ovat merkittäviä haasteita kansanterveydelle. Teknologinen kehitys tiedon mittauksessa, säilömisessä ja siirrossa on muuttanut syöpätutkimuksen dataintensiiviseksi alaksi. Aineistojen määrän ja laadun suuri kasvu on tehnyt laskennallisista ja tilastollisista menetelmistä välttämättömiä työkaluja. Data-integraatio - erilaisten mitta-aineistojen yhdistäminen - on syöpätutkimukselle arvokas laskennallinen työkalu, sillä sen käyttö parantaa aineistolähteisen tutkimuksen tulkintaa ja tällä tavoin edesauttaa uusien ennustetekijöiden ja lääkekohteiden tunnistamista. Olen kehittänyt kaksi laskennallista työkaluja suurien genomiaineistojen yhdistämiseen sekä aineistosimulaattorin erityyppisten genomisten aineistojen yhdistämisohjelmien koestamiseen. Ensimmäinen laskennallinen työkalu, CNAmet, parantaa genomiaineistojen analyysin tulkintaa yhdistämällä kolmea eri tyyppistä mittaustietoa: geeni-ilmentymän, kopiolukumuutosten ja DNA-metylaation. Toinen laskennallinen työkalu, GOPredict, käyttäen automaattista tiedonmääritystä panee lääkkeet tärkeysjärjestykseen potilaskohortissa ja täten tunnistaa mahdollisesti lääkeherkät potilasalijoukot. Aineistosimulaattorilla vertailemme eri yhdistämisalgoritmien suorityskykyä menetelmillä, jotka yhdistävät geenien kopiolukumittaustietoa ja ilmentymämittaustietoa löytääkseen mahdollisia syöpägeenejä. Kokeelliset tuloksemme simulaatio-, solulinja- ja kasvainaineistoissa osoittavat, että parhaat kopioluvun ja geeninilmentymistä yhdistävät työkalut käsittelevät kopiolukumittauksia oikealla tavalla. Kun näitä menetelmiä käytetään suurisoluiseen B-solulymfoomaan, geenien kopioluku- ja ilmentymätiedon yhdistäminen auttaa löytämään mahdollisen ennustetekijägeenin. Glioblastooma syöpäkasvaimien analysointi CNAmet-työkalulla antaa osviittaa, että osa tunnetuista syöpägeeneistä ilmenee voimakkaasti johtuen samanaikaisesti sattuvista muutoksista geenien promoottorien DNA-metylaatiossa ja geenien kopioluvussa. Lopuksi, avoimen molekulääristen ja kirjallisuusaineistojen yhdistäminen GOPredictillä antaa ymmärtää, että FGFR-estäjien käyttö rintasyövässä ja CDK-estäjien käyttö munasarjasyövässä saattaisi tukea vakiohoitoja. Kaiken kaikkiaan tässä työssä kehitetyt työkalut ja niiden käyttö monitahoisiin molekyläärisiin syöpäaineistoihin havainnollistavat data-integraation käytön hyödyllisyyden syöpägenomisten aineistojen käsittelyssä

ACUTE PANCREATITIS in HELSINKI in 2016-2018 : INCIDENCE, ETIOLOGY and RISK FACTORS-analysis of 1378 acute pancreatitis episodes in a Finnish normal population

Objectives Updated population-based studies on acute pancreatitis (AP) in Finland are lacking. Our aim was to evaluate the current data for AP in Helsinki. Materials and methods We performed an electronic health care records (EHRs) search on AP patients treated at Helsinki University Hospital between the years 2016 - 2018. Incidence was calculated, etiological and potential risk factors, as well as severity of AP were documented and analyzed. Results Between 2016 and 2018 we found 1378 AP episodes on 1084 patients, 35% of the patients had several AP episodes, i.e., recurrent AP (RAP). The domicile-adjusted incidence was 42.2/100 000. 47% of the patients had alcohol etiology (59% men, 27% women) and 23% had biliary etiology, 21% were idiopathic and 2.9% were post-ERCP pancreatitis. 13.1% of the patients had passed at the end of September 2021. 45% of the patients were currently smoking, 11% were ex-smokers, and the highest percentage of smokers was in the group of alcohol-caused AP with 74% ever-smokers. Biliary AP had the highest amount of overweight patients. 24% of the patients used anticoagulation (AC) medication, and the percentage was significantly higher with idiopathic AP (48%). RAP, female sex and normal BMI associated with a mild form of AP. Conclusions Incidence of AP and the percentage of alcohol etiology are lower than earlier reported for Finland although still higher than in other Nordic countries. Smoking and the use of AC medication associate with AP.Peer reviewe

Diclofenac Does Not Reduce the Risk of Post-endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis in Low-Risk Units

Background Nonsteroidal anti-inflammatory drugs have an inhibitory role in pathogenesis of pancreatitis. Guidelines from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy recommend routine rectal administration of 100 mg of diclofenac or indomethacin immediately before or after ERCP for all patients without contraindications. Aims Our aim was to evaluate the effect of diclofenac in preventing post-ERCP pancreatitis (PEP) in a high-volume, low-PEP-risk ERCP unit. Methods The rate and severity of PEP were compared in groups of 1000 historical controls prior to the routine use of diclofenac and in 1000 patients receiving 100 mg diclofenac before ERCP. Results PEP occurred in 56 (2.8%) of the 2000 patients, and the rate of the pancreatitis was 2.8% in control group and 2.8% in diclofenac group (p = 1.000). The PEP rate among the native papilla patients was 3.9% in control group and 3.6% in diclofenac group (p = 0.803). In subgroup analysis of patients with a high risk of PEP, diclofenac neither prevented PEP nor made its course milder. Conclusions In an unselected patient population in a center with a low incidence of PEP, diclofenac seems to have no beneficial effect.Peer reviewe

Lymph node metastases and elevated postoperative calcitonin : Predictors of poor survival in medullary thyroid carcinoma

Background Total thyroidectomy is the treatment of choice for medullary thyroid carcinoma (MTC), but the extent of neck dissection is controversial. Lymph node metastases, distant metastases, and old age are known predictors of poor survival. Patients Patients treated for primary MTC at Helsinki University Hospital from 1990 to 2009 were included (n = 54). Their clinical characteristics, treatment, and outcome were analysed retrospectively, these patients were followed until death or their last follow-up date. Results At last follow-up (3.4-23 years), of 54 MTC patients, 19 (35%) were disease-free, 17 (32%) were alive with disease, and 12 (22%) had died of MTC; six patients died of unrelated causes (11%). All disease-free patients were node negative and had normal postoperative calcitonin level. Of 19 disease-free patients, only four (21%) had undergone lymph node dissection. All patients who died of MTC were Stage IV at diagnosis and died with distant metastases. Disease-specific five-and 10-year survival was 84% and 76.2%. Advanced T-stage (p = 0.004), lymph node metastases (p <0.001), distant metastases (p <0.001), stage (p <0.001), and elevated postoperative calcitonin (p <0.001) significantly associated with survival. Conclusions Lymph node metastasis and elevated postoperative calcitonin are important prognostic factors. Patients with lymph node metastasis and/or elevated postoperative calcitonin with present treatments cannot become disease-free, but most of them can live a long life with metastasis.Peer reviewe

Nekroptoosi syöpätaudeissa - pahantekijä vai pelastaja?

Vertaisarvioitu.Ohjelmoitunut apoptoosi, joka ei aiheuta tulehdusvastetta ja kontrolloimaton nekroosi, joka aiheuttaa tulehdusreaktion vapauttamalla solun sisältöä soluvälitilaan, ovat hyvin tunnettuja solukuolemamuotoja. Ohjelmoitunut nekroptoosi on tulehdusreaktion aiheuttava solukuolema, jonka aktivoitumis- ja signaalireitit muistuttavat apoptoosia. Nekroptoosilla on monitahoinen osuus syövän synnyssä, kasvussa ja estossa. Nekroptoosin muokkaama mikroympäristö voi edistää tai hidastaa syövän kasvua. Nekroptoosi pystyy aktivoimaan immuunijärjestelmän tunnistamaan ja tuhoamaan pahanlaatuisesti käyttäytyviä soluja. Toisaalta nekroptoosin aiheuttama tulehdusvaste voi suosia angiogeneesiä, syöpäsolujen jakautumista ja etäpesäkkeiden lähettämistä. On kehitetty syöpälääkkeitä, joilla voidaan tuhota syöpäsoluja ohittamalla apoptoosiresistenssi nekroptoosin välityksellä. Ymmärtämällä paremmin nekroptoosin osuus myös tulehduksellisten tautien patogeneesissä voitaisiin nekroptoosiin vaikuttamalla mahdollisesti estää tulehdukseen liittyvää syövän kehittymistä.Peer reviewe

Nekroptoosi infektioissa ja tulehdussairauksissa - solut viimeisellä portilla

Vertaisarvioitu. English summaryOhjelmoitunutta solukuolemaa tarvitaan elinten kehittymisessä, kudosten homeostaasin ja uusiutumiskyvyn ylläpidossa sekä puolustussolujen toiminnan säätelyssä. Sen ainoana muotona pidettiin pitkään kaspaasientsyymien säätelemää, tulehdusta lietsomatonta apoptoosia. Nykyään tiedetään, ettei tulehdus- ja soluvauriosignaalien laukaisema nekroosikaan ole vain kontrolloimaton solutuho, vaan siitä on aktivoitumiskykyisiä geneettisesti ohjelmoituneita muotoja, joista tunnetuin on nekroptoosi eli tulehduksellisesti ohjelmoitunut nekroottinen solukuolema. Keskeiset solunsisäisessä nekroptoosisignaloinnissa toimivat proteiinit ovat RIP (receptor-interacting protein kinase) 1, RIP3 ja MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein). Niiden aktivoituessa, esimerkiksi virus- (muun muassa koronavirus) tai bakteeri-infektion yhteydessä, nekroptoottisesta solusta vapautuu vaarasignaalimolekyylejä. Nekroptoosi aiheuttaa tulehdusreaktion, jolla voi kudostuhon ohella olla regeneratiivisia vaikutuksia. Nekroptoositutkimus on avannut uusia näkymiä immuunipuolustuksen keinoihin ja tulehduksellisten sairauksien patogeneesiin sekä mahdollisuuksiin vaikuttaa näihin.Peer reviewe

Intraoperative colonic pulse oximetry in left-sided colorectal surgery : can it predict anastomotic leak?

An anastomotic leak is a fairly common and a potentially lethal complication in colorectal surgery. Objective methods to assess the viability and blood circulation of the anastomosis could help in preventing leaks. Intraoperative pulse oximetry is a cheap, easy to use, fast, and readily available method to assess tissue viability. Our aim was to study whether intraoperative pulse oximetry can predict the development of an anastomotic leak. The study was a prospective single-arm study conducted between the years 2005 and 2011 in Helsinki University Hospital. Patient material consisted of 422 patients undergoing elective left-sided colorectal surgery. The patients were operated by one of the three surgeons. All of the operations were partial or total resections of the left side of the colon with a colorectal anastomosis. The intraoperative colonic oxygen saturation was measured with pulse oximetry from the colonic wall, and the values were analyzed with respect to post-operative complications. 2.3 times more operated anastomotic leaks occurred when the colonic StO(2) was Low intraoperative colonic StO(2) values are associated with the occurrence of anastomotic leak. Despite its handicaps, the method seems to be useful in assessing anastomotic viability.Peer reviewe

Language-Agnostic Reproducible Data Analysis Using Literate Programming

A modern biomedical research project can easily contain hundreds of analysis steps and lack of reproducibility of the analyses has been recognized as a severe issue. While thorough documentation enables reproducibility, the number of analysis programs used can be so large that in reality reproducibility cannot be easily achieved. Literate programming is an approach to present computer programs to human readers. The code is rearranged to follow the logic of the program, and to explain that logic in a natural language. The code executed by the computer is extracted from the literate source code. As such, literate programming is an ideal formalism for systematizing analysis steps in biomedical research. We have developed the reproducible computing tool Lir (literate, reproducible computing) that allows a tool-agnostic approach to biomedical data analysis. We demonstrate the utility of Lir by applying it to a case study. Our aim was to investigate the role of endosomal trafficking regulators to the progression of breast cancer. In this analysis, a variety of tools were combined to interpret the available data: a relational database, standard command-line tools, and a statistical computing environment. The analysis revealed that the lipid transport related genes LAPTM4B and NDRG1 are coamplified in breast cancer patients, and identified genes potentially cooperating with LAPTM4B in breast cancer progression. Our case study demonstrates that with Lir, an array of tools can be combined in the same data analysis to improve efficiency, reproducibility, and ease of understanding. Lir is an open-source software available at github. com/borisvassilev/lir.Peer reviewe