Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development

Polo-like kinase 1 (Plk1) is overexpressed in a wide spectrum of human tumors, being frequently considered as an oncogene and an attractive cancer target. However, its contribution to tumor development is unclear. Using a new inducible knock-in mouse model we report here that Plk1 overexpression results in abnormal chromosome segregation and cytokinesis, generating polyploid cells with reduced proliferative potential. Mechanistically, these cytokinesis defects correlate with defective loading of Cep55 and ESCRT complexes to the abscission bridge, in a Plk1 kinase-dependent manner. In vivo, Plk1 overexpression prevents the development of Kras-induced and Her2-induced mammary gland tumors, in the presence of increased rates of chromosome instability. In patients, Plk1 overexpression correlates with improved survival in specific breast cancer subtypes. Therefore, despite the therapeutic benefits of inhibiting Plk1 due to its essential role in tumor cell cycles, Plk1 overexpression has tumor-suppressive properties by perturbing mitotic progression and cytokinesis.We are indebted to Stephen Taylor for the Sgo1 antibody. We thank Simone Kraut, Jessica Steiner, and the DKFZ light microscopy unit for excellent technical assistance. The results published here are in part based on data generated by TCGA pilot project (https://cancergenome.nih.gov/established by the NCI and the National Human Gen- ome Research Institute. The data were retrieved through dbGaP authorization (accession no. phs000178.v9.p8). S.V.V. was supported by the Marie Curie Network Ploidynet, funded by the European Union Seventh Framework Programme (FP7/2007–2013) under Grant Agreement #316964. L.S. is supported by a postdoctoral fellowship from Funda- cion Ramon Areces. Work in the R.S. laboratory was supported by an ERC starting grant (#281614), Marie Curie PCIG09-GA-2011 –293745 and the Howard Hughes Medical Institute. G.d.C. is funded by AECC Scientific Foundation (LABAE16017DECA). Work in the M.M. laboratory was supported by grants from the MINECO (SAF2015 –69920-R cofunded by ERDF-EU), Worldwide Cancer Research (WCR no. 150278), and Comunidad de Madrid (iLUNG-CM; B2017/BMD3884). The CNIO is a Severo Ochoa Center of Excellence (MINECO award SEV-2015-0510).S

PREFERENCIAS DE FORMACIÓN DE LOS FARMACÉUTICOS COMUNITARIOS DE LA PROVINCIA DE PONTEVEDRA

Objetivos Conocer las preferencias de los farmacéuticos comunitarios (FC) de Pontevedra en relación con la formación continuada, qué materias despiertan mayor interés y posibles relaciones entre preferencias y características demográficas. Métodos Estudio observacional transversal relizado en diciembre 2017 y enero 2018. Participaron farmacéuticos colegiados en Pontevedra ejercientes en farmacias comunitarias. El tamaño muestral se calculó para una precisión del 10,0%, un intervalo de confianza para poblaciones finitas al 95% bilateral, y una población de 495 titulares y 768 adjuntos, en 72 titulares y 75 adjuntos. Se elaboró una encuesta que se pilotó con seis FC, se hicieron las modificaciones resultantes del pilotaje y se difundió a todos los FC colegiados, que la cumplimentaron en la web del Colegio o impresa. Resultados Se recibieron 261 cuestionarios (77 titulares, 29,5% y 184, 70,5% adjuntos), correspondientes al 20,7% de los colegiados ejercientes en farmacia comunitaria. El 62,5% cree que no tiene suficiente formación. Las materias formativas más demandadas fueron Farmacología/Farmacoterapia, 206 FC (78,9%), Nutrición, 175 (67,0%) y Servicios Profesionales Farmacéuticos, 161 (61,7). La modalidad semipresencial (contenidos teóricos online y talleres presenciales) (48,3%), frecuencia trimestral (47,9%), duración de 20-30 horas/año (48,7%), y obligatoriadad de un mínimo de créditos anuales (46,0%) son las opciones preferidas. Para el 69,0% la duración de los talleres presenciales debe ser entre 1 y 4 horas. La organización de la formación cotinuada debe estar a cargo del Colegio. Conclusiones El estudio permirtirá elaborar programas formativos dirigidos a los colegiados ejercientes en farmacias comunitarias mejor adaptados a sus necesidades y preferencias

PREFERENCIAS DE FORMACIÓN DE LOS FARMACÉUTICOS COMUNITARIOS DE LA PROVINCIA DE PONTEVEDRA

Objetivos Conocer las preferencias de los farmacéuticos comunitarios (FC) de Pontevedra en relación con la formación continuada, qué materias despiertan mayor interés y posibles relaciones entre preferencias y características demográficas. Métodos Estudio observacional transversal relizado en diciembre 2017 y enero 2018. Participaron farmacéuticos colegiados en Pontevedra ejercientes en farmacias comunitarias. El tamaño muestral se calculó para una precisión del 10,0%, un intervalo de confianza para poblaciones finitas al 95% bilateral, y una población de 495 titulares y 768 adjuntos, en 72 titulares y 75 adjuntos. Se elaboró una encuesta que se pilotó con seis FC, se hicieron las modificaciones resultantes del pilotaje y se difundió a todos los FC colegiados, que la cumplimentaron en la web del Colegio o impresa. Resultados Se recibieron 261 cuestionarios (77 titulares, 29,5% y 184, 70,5% adjuntos), correspondientes al 20,7% de los colegiados ejercientes en farmacia comunitaria. El 62,5% cree que no tiene suficiente formación. Las materias formativas más demandadas fueron Farmacología/Farmacoterapia, 206 FC (78,9%), Nutrición, 175 (67,0%) y Servicios Profesionales Farmacéuticos, 161 (61,7). La modalidad semipresencial (contenidos teóricos online y talleres presenciales) (48,3%), frecuencia trimestral (47,9%), duración de 20-30 horas/año (48,7%), y obligatoriadad de un mínimo de créditos anuales (46,0%) son las opciones preferidas. Para el 69,0% la duración de los talleres presenciales debe ser entre 1 y 4 horas. La organización de la formación cotinuada debe estar a cargo del Colegio. Conclusiones El estudio permirtirá elaborar programas formativos dirigidos a los colegiados ejercientes en farmacias comunitarias mejor adaptados a sus necesidades y preferencias

Clonal chromosomal mosaicism and loss of chromosome Y in elderly men increase vulnerability for SARS-CoV-2

The pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2, COVID-19) had an estimated overall case fatality ratio of 1.38% (pre-vaccination), being 53% higher in males and increasing exponentially with age. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, we found 133 cases (1.42%) with detectable clonal mosaicism for chromosome alterations (mCA) and 226 males (5.08%) with acquired loss of chromosome Y (LOY). Individuals with clonal mosaic events (mCA and/or LOY) showed a 54% increase in the risk of COVID-19 lethality. LOY is associated with transcriptomic biomarkers of immune dysfunction, pro-coagulation activity and cardiovascular risk. Interferon-induced genes involved in the initial immune response to SARS-CoV-2 are also down-regulated in LOY. Thus, mCA and LOY underlie at least part of the sex-biased severity and mortality of COVID-19 in aging patients. Given its potential therapeutic and prognostic relevance, evaluation of clonal mosaicism should be implemented as biomarker of COVID-19 severity in elderly people. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, individuals with clonal mosaic events (clonal mosaicism for chromosome alterations and/or loss of chromosome Y) showed an increased risk of COVID-19 lethality

Acquisition of chromosome instability is a mechanism to evade oncogene addiction

Abstract Chromosome instability (CIN) has been associated with therapeutic resistance in many cancers. However, whether tumours become genomically unstable as an evolutionary mechanism to overcome the bottleneck exerted by therapy is not clear. Using a CIN model of Kras‐driven breast cancer, we demonstrate that aneuploid tumours acquire genetic modifications that facilitate the development of resistance to targeted therapy faster than euploid tumours. We further show that the few initially chromosomally stable cancers that manage to persist during treatment do so concomitantly with the acquisition of CIN. Whole‐genome sequencing analysis revealed that the most predominant genetic alteration in resistant tumours, originated from either euploid or aneuploid primary tumours, was an amplification on chromosome 6 containing the cMet oncogene. We further show that these tumours are dependent on cMet since its pharmacological inhibition leads to reduced growth and increased cell death. Our results highlight that irrespective of the initial CIN levels, cancer genomes are dynamic and the acquisition of a certain level of CIN, either induced or spontaneous, is a mechanism to circumvent oncogene addiction

Bibliografi över arbeten som producerats av uppsalaslavister under året 1977

PLK1 is a mitotic regulator overexpressed in cancer; however, whether this overexpression causally contributes to tumor development is unclear. Here the authors produce an inducible mouse model to overexpress PLK1 and show that actually this can act as a tumor suppressor by perturbing mitotic progression and cytokinesis

Pulmonary delivery of rifampicin-loaded soluplus micelles against Mycobacterium tuberculosis

Tuberculosis (TB) stands as the second “most deadly infectious disease” behind AIDS. Rifampicin (RIF) represents one of the most effective anti-TB drugs of the “short-term” oral TB therapy. However, the main limitations of the oral treatment are related with the lack of patient adherence and the development of multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains. Recently, the pulmonary administration of anti-TB drugs has become an attractive alternative to improve TB therapy. Hence, we have developed a respirable nanocarrier based on RIF-loaded polymeric micelles (PMs), employing a commercially available graft-copolymer of poly (vinyl caprolactam)-poly (vinyl acetate)-poly (ethylene glycol) (Soluplus). The RIF apparent aqueous solubility was increased (14.3-fold) and the micellar system was ranged in the nanoscale (~107 nm). Then, according to its in vitro aerodynamic behavior, our nanoformulation represented a suitable system for deep lung drug delivery. Interestingly, these inhalable RIF-loaded PMs enhanced (up to 2.5-fold) the in vitro drug microbicidal activity in Mtb-infected THP-1 macrophages versus a RIF solution. In addition, the biodistribution studies of the radiolabelled (99mTc) PMs demonstrated their lung accumulation over 24 hs in rats. Overall, this novel nanoformulation stands as an attractive platform for a potential inhalable TB therapy.Fil: Grotz, Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Tateosian, Nancy Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Salgueiro, María Jimena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Bernabeu, Ezequiel Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Gonzalez, Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Manca, Maria Letizia. Università Degli Studi Di Cagliari.; ItaliaFil: Amiano, Nicolás Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Valenti, Donatella. Università Degli Studi Di Cagliari.; ItaliaFil: Manconi, Maria. Università Degli Studi Di Cagliari.; ItaliaFil: García, Verónica Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Moretton, Marcela Analía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Chiappetta, Diego Andrés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentin