GDNF family receptors in peripheral target innervation and hormone production

Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) family ligands: GDNF, neurturin, persephin and artemin, signal through a receptor tyrosine kinase Ret by binding first to a co-receptor (GFRα1-4) that is attached to the plasma membrane. The GDNF family factors can support the survival of various peripheral and central neuronal populations and have important functions also outside the nervous system, especially in kidney development. Activating mutations in the RET gene cause tumours in neuroendocrine cells, whereas inactivating mutations in RET are found in patients with Hirschsprung s disease (HSCR) characterized by loss of ganglionic cells along the intestine. The aim of this study was to examine the in vivo functions of neurturin receptor GFRα2 and persephin receptor GFRα4 using knockout (KO) mice. Mice lacking GFRα2 grow poorly after weaning and have deficits in parasympathetic and enteric innervation. This study shows that impaired secretion of the salivary glands and exocrine pancreas contribute to growth retardation in GFRα2-KO mice. These mice have a reduced number of intrapancreatic neurons and decreased cholinergic innervation of the exocrine pancreas as well as reduced excitatory fibres in the myenteric plexus of the small intestine. This study also demonstrates that GFRα2-mediated Ret signalling is required for target innervation and maintenance of soma size of sympathetic cholinergic neurons and sensory nociceptive IB4-binding neurons. Furthermore, lack of GFRα2 in mice results in deficient perception of temperatures above and below thermoneutrality and in attenuated inflammatory pain response. GFRα4 is co-expressed with Ret predominantly in calcitonin-producing thyroid C-cells in the mouse. In this study GFRα4-deficient mice were generated. The mice show no gross developmental deficits and have a normal number of C-cells. However, young but not adult mice lacking GFRα4 have a lower production of calcitonin in thyroid tissue and consequently, an increased bone formation rate. Thus, GFRα4/Ret signalling may regulate calcitonin production. In conclusion, this study reveals that GFRα2/Ret signalling is crucial for the development and function of specific components of the peripheral nervous system and that GFRα4-mediated Ret signalling is required for controlling transmitter synthesis in thyroid C-cells.Gliasoluperäinen hermokasvutekijä, neurturiini, artemiini ja persefiini muodostavat GDNF-hermokasvutekijäperheen. GDNF-perheen hermokasvutekijät ylläpitävät useiden eri hermosoluryhmien kasvua ja niillä on vaikutuksia myös hermoston ulkopuolella, esimerkiksi munuaisten kehityksessä. Kukin GDNF-perheen hermokasvutekijä sitoutuu omaan solun pinnalla olevaan GFRα apureseptoriinsa ja välittää solunsisäisen signaloinnin RET tyrosiinikinaasireseptorin kautta. GFRα2 on neurturiinin ja GFRα4 persefiinin ensisijainen apureseptori. Aktivoivat mutaatiot ihmisen RET geenissä aiheuttavat kasvaimia kilpirauhasen ytimessä ja lisämunuaisessa, kun taas RET reseptorin toimintaa estävät mutaatiot aiheuttavat Hirschsprungin tautia, jossa suolen hermopunoksen solut puuttuvat tai ovat vähentyneet. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia GFRα2 ja GFRα4 reseptorien merkitystä kehityksessä. Apuna käytettiin hiiriä, joilta oli poistettu joko GFRα2 tai GFRα4 reseptoria koodaava geeni. Totesimme, että GFRα2 on välttämätön haiman parasympaattisten hermosolujen, ohutsuolen lihasten supistusta lisäävien hermosolujen, asetyylikoliinia välittäjäaineena käyttävien sympaattisten hermosolujen, sekä tiettyjen kipua aistivien hermosolujen normaalille kehitykselle. Parasympaattisen hermotuksen puute haimassa saa aikaan heikentyneen haimaentsyymien erityksen, mikä yhdessä vähentyneen syljenerityksen kanssa todennäköisesti johtaa GFRα2-poistogeenisillä hiirillä ruoan epätäydelliseen imeytymiseen ja kasvuhäiriöön. GFRα2-poistogeenisillä hiirillä on vähemmän vapaita kipuaistimuksia välittäviä C-hermopäätteitä iholla, mistä johtuen ne eivät reagoi tulehduksen aiheuttamaan kipuun yhtä herkästi kuin hiiret yleensä, mutta aistivat herkemmin sekä kuumaa että kylmää. Häiriö Neurturiinin GFRα2-välitteisessä signaloinnissa voi olla taustalla erilaisissa ääreishermoston sairauksissa, kuten diabeettisessa neuropatiassa. GFRα4 ilmentyy yhdessä RET reseptorin kanssa lähinnä vain kilpirauhasen kalsitoniinia tuottavissa C-soluissa nuorilla hiirillä. Tutkimuksessamme havaitsimme kuitenkin, että GFRα4-poistogeenisten hiirten C-solut kehittyvät normaalisti. Tosin GFRα4 saattaa säädellä kalsitoniinihormonin tuottoa, sillä kalsitoniinin määrä on vähentynyt nuorten GFRα4-poistogeenisten hiirten kilpirauhasissa ja lisäksi niiden luun muodostus on lisääntynyt. Kalsitoniini estää luuta hajottavien osteoklastisolujen toimintaa ja sitä käytetään yleisesti osteoporoosin hoidossa. Koska GFRA4 geeniä ilmentyy aikuisten ihmisten kilpirauhasessa, on mahdollista, että GFRα4 signaloinnilla on merkitystä osteoporoosin ja muiden luusto rappeumatautien kehityksessä

Laivaväen lääkärintarkastusohjeet : Sosiaali- ja terveysministeriön opas

Aluksella työskentelevien on oltava terveydentilaltaan laivatyöhön soveltuvia. Laivaväen terveydellinen soveltuvuus todetaan alku- tai uusintatarkastuksessa. Tarkastuksen tekee Liikenne- ja viestintäviraston hyväksymä merimieslääkäri, joka laatii tarkastustodistuksen tähän tarkoitukseen vahvistetulle lomakkeelle. Laivaväen lääkärintarkastuksen tavoitteena on varmistaa, että merenkulkuammateissa työskentelevät henkilöt kykenevät terveydentilansa puolesta suoriutumaan ammatin edellyttämistä tehtävistä vaarantamatta meriturvallisuutta tai omaa tai muiden aluksella työskentelevien turvallisuutta. Laki laivaväen lääkärintarkastuksista luo pohjan lääkärintarkastuksille. Yksityiskohtaisemmin laivaväeltä vaadittavasta näkö- ja kuulokyvystä säädetään Sosiaali- ja terveysministeriön asetuksella. Kansalliset määräykset perustuvat ILO:n merityöyleissopimukseen (MLC) ja kansainväliseen STCW-yleissopimukseen. Päivitettyihin lääkärintarkastusohjeisiin on sisällytetty viime vuosina tapahtuneet kansainvälisten sopimusten ja kansallisen sääntelyn tuomat muutokset. Myös merimieslääkärijärjestelmän uudistuksia on huomioitu ohjeissa. Oppaaseen on lisätty aiempaa yksityiskohtaisempaa ohjeistusta lääkärintarkastuksen käytännön suorittamisesta, laivatyön edellyttämistä toimintakykyvaatimuksista ja terveydellisen soveltuvuuden riskinarvioinnista

Laivaväen lääkärintarkastusohjeet : Tautiryhmäkohtaiset soveltamisohjeet

Aluksella työskentelevien on oltava terveydentilaltaan laivatyöhön soveltuvia. Laivaväen terveydellinen soveltuvuus todetaan hyväksytyn merimieslääkärin tekemässä terveystarkastuksessa. Laivaväen lääkärintarkastuksia ohjeistavat kansainväliset ja kansalliset ohjeet ja säädökset. Perusohjeet laivaväen lääkärintarkastuksesta on koottu sosiaali- ja terveysministeriön oppaaseen laivaväen lääkärintarkastuksesta. Tarkastuskäytäntöjen kehittämiseksi ja arviointiperusteiden yhdenmukaistamiseksi on ollut tarvetta laatia yksityiskohtaisempia ohjeita keskeisten tautiryhmien osalta kansainvälisten mallien mukaisesti. Tautiryhmäkohtaisten ohjeiden pohjana on käytetty ILO/IMO:n ohjeita merenkulkijoiden lääkärintarkastuksista. Suomalaisten soveltamisohjeiden muokkaamisessa on hyödynnetty eri maiden kansallisia oppaita, Suomen käypä hoito -ohjeistuksia, muiden liikennemuotojen kansallisia ohjeistuksia ja käytännön työstä kertynyttä kokemusta. Ohjeiden alkuosassa oleviin taulukoihin on koottu soveltuvuusarvioinnissa oleellisia tautiryhmäkohtaisia ohjeita. Näitä seuraavassa selitysosassa on avattu asiaa erityisesti merenkulun kannalta. Diagnoosiryhmittäisissä taulukoissa neuvotaan, milloin sairaudesta seuraa poikkeuslupamenettelyllä asetettavia rajoituksia laivatyöhön ja missä tilanteessa sairaus aiheuttaa pysyvän tai tilapäisen esteen laivatyöhön

Anvisningar för läkarundersökning av fartygspersonal : Social- och hälsovårdsministeriets handbok

De som arbetar på fartyg ska vara lämpliga för fartygsarbete med hänsyn till hälsan. Fartygspersonalens hälsomässiga lämplighet bedöms vid första undersökningen eller den förnyade undersökningen. Undersökningen utförs av en sjömansläkare som godkänts av Transport- och kommunikationsverket och som skriver ett intyg över läkarundersökningen på den blankett som fastställts för detta ändamål. Syftet med läkarundersökningar av fartygspersonal är att säkerställa att de personer som arbetar i sjöfartsyrken med hänsyn till sin hälsa klarar av att utföra de uppgifter som krävs i yrket utan att äventyra sjösäkerheten eller säkerheten för sig själv eller andra personer som arbetar på fartyget. Lagen om läkarundersökning av fartygspersonal skapar en grund för läkarundersökningarna. Mer detaljerade bestämmelser om den synförmåga och hörsel som fordras av fartygspersonal utfärdas genom förordning av social- och hälsovårdsministeriet. De nationella bestämmelserna grundar sig på ILO:s sjöarbetskonvention (Maritime Labour Convention) samt den internationella STCW-konventionen. I de uppdaterade anvisningarna för läkarundersökning har lagts till de ändringar som internationella konventioner och nationella bestämmelser har medfört under de senaste åren. Reformer av sjömansläkarsystemet har också beaktats i anvisningarna. I handboken har tagits in mer detaljerade anvisningar om hur en läkarundersökning ska utföras i praktiken, om vilka krav på funktionsförmåga som gäller för fartygsarbete och om riskbedömning av den hälsomässiga lämpligheten

School Craft in Memories of Three Generations

Throughout Finnish elementary school 150-year-history, school craft has served the teaching needs of societal, educational, new craft techniques, tools and materials in every school. This article studies memories associated with school craft throughout three consecutive generations. The focus is particularly on what kind of memories associated with school craft the representatives of different generations have, and how they are related. Five families, with representatives from three different generations (15 persons in total), were interviewed in group-interviews in 2014. The interviews took place as an encountering act of recollection between different generations where the circumstances of teaching handicraft, pupils and teachers as well as handicraft products and the process behind them were evaluated and interpreted in a group. The persons interviewed for this research mainly represent the industrialized era when the focus of craft teaching at school shifted into untraditional skills needed in the industry and hobbies. Two themes stood especially out from the data analysis: products manufactured in school craft and positive and negative memories associated with handicraft. There were not that much conversation regarding the materials or techniques used in manufacturing handicraft products. Although the oldest memories were associated with the lack of materials.</p

Coeliac disease re-screening among once seronegative at-risk relatives : A long-term follow-up study

Background Serological screening of the relatives of coeliac disease patients is widely endorsed. However, the need for and the optimal timing of possible re-testing of once seronegative at-risk individuals for coeliac disease remain unclear. Objective We investigated this issue by inviting a large cohort of previously screening-negative relatives of patients with coeliac disease to participate in a follow-up study. Methods Altogether 599 relatives of coeliac disease index patients not diagnosed with coeliac disease in a screening study carried out in 2006-2010 were asked about possible later diagnosis or re-tested with coeliac disease autoantibodies in 2017-2021. Besides incidence, the possible impact of various patient-related clinical factors and HLA haplotype on the later diagnosis or screening positivity was examined. Results Fifteen (2.5%) relatives were either diagnosed with a coeliac disease (n = 8) during the follow-up period or were found to be screening-positive in the re-testing (n = 7), giving a combined annual incidence of 221/100,000 person-years in all relatives and 336/100,000 among those carrying coeliac disease-associated HLA DQ2/DQ8. The new cases more often carried the high-risk (DQ2.5/2.5 or DQ2.5/2.2; 35.7% vs. 7.4%, respectively, p < 0.001) HLA and were younger at initial screening (23.3 vs. 40.5 years, p = 0.028) and - in spite of a negative screening outcome - had higher median transglutaminase antibody level in the first study than those not affected. There were no significant differences between the affected and non-affected relatives in other demographic data, degree of kinship with the index, current symptoms or frequency of chronic co-morbidities. Conclusion The incidence rate for later coeliac disease diagnosis or new seropositivity in relatives who had been tested once was 221/100,000 person-years in all and 336/100,000 among those carrying at-risk HLA genetics after similar to 10 years of follow-up. HLA-typing could help to target a subgroup of relatives who would benefit most from re-testing.Peer reviewe

First-degree Relatives of Celiac Disease Patients Have Increased Seroreactivity to Serum Microbial Markers

Risk of celiac disease (CD) is increased in relatives of CD patients due to genetic and possible environmental factors. We recently reported increased seropositivity to anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), Pseudomonas fluorescens-associated sequence (anti-I2) and Bacteroides caccae TonB-linked outer membrane protein (anti-OmpW) antibodies in CD. We hypothesized these markers also to be overrepresented in relatives. Seropositivity and levels of ASCA, anti-I2 and anti-OmpW were compared between 463 first-degree relatives, 58 untreated and 55 treated CD patients, and 80 controls. CD-associated human leukocyte antigen (HLA)-haplotypes and transglutaminase (tTGab) and endomysium (EmA) antibodies were determined. One or more of the microbial antibodies was present in 75% of relatives, 97% of untreated and 87% of treated CD patients and 44% of the controls. The relatives had higher median ASCA IgA (9.13 vs. 4.50 U/mL, p < 0.001), ASCA IgG (8.91 vs. 5.75 U/mL, p < 0.001) and anti-I2 (absorbance 0.74 vs. 0.32, p < 0.001) levels than controls. There was a weak, positive correlation between tTGab and ASCA (r = 0.31, p < 0.001). Seropositivity was not significantly associated with HLA. To conclude, seropositivity to microbial markers was more common and ASCA and anti-I2 levels higher in relatives of CD patients than controls. These findings were not associated with HLA, suggesting the role of other genetic and environmental factors

First-degree Relatives of Celiac Disease Patients Have Increased Seroreactivity to Serum Microbial Markers

Risk of celiac disease (CD) is increased in relatives of CD patients due to genetic and possible environmental factors. We recently reported increased seropositivity to anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), Pseudomonas fluorescens-associated sequence (anti-I2) and Bacteroides caccae TonB-linked outer membrane protein (anti-OmpW) antibodies in CD. We hypothesized these markers also to be overrepresented in relatives. Seropositivity and levels of ASCA, anti-I2 and anti-OmpW were compared between 463 first-degree relatives, 58 untreated and 55 treated CD patients, and 80 controls. CD-associated human leukocyte antigen (HLA)-haplotypes and transglutaminase (tTGab) and endomysium (EmA) antibodies were determined. One or more of the microbial antibodies was present in 75% of relatives, 97% of untreated and 87% of treated CD patients and 44% of the controls. The relatives had higher median ASCA IgA (9.13 vs. 4.50 U/mL, p < 0.001), ASCA IgG (8.91 vs. 5.75 U/mL, p < 0.001) and anti-I2 (absorbance 0.74 vs. 0.32, p < 0.001) levels than controls. There was a weak, positive correlation between tTGab and ASCA (r = 0.31, p < 0.001). Seropositivity was not significantly associated with HLA. To conclude, seropositivity to microbial markers was more common and ASCA and anti-I2 levels higher in relatives of CD patients than controls. These findings were not associated with HLA, suggesting the role of other genetic and environmental factors

Differences Between Familial and Sporadic Celiac Disease

Background It is not known if genetic background, characteristics at diagnosis, physical and psychological well-being, and adherence to a gluten-free diet are comparable between patients with familial or sporadic celiac disease. These issues were investigated in a follow-up study. Methods Altogether 1064 patients were analyzed for celiac disease-associated serology, predisposing HLA-DQ, and non-HLA genotypes. Medical data were collected from patient records and supplementary interviews. Current symptoms and quality of life were further evaluated with the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), the Psychological General Well-Being questionnaire (PGWB), and Short Form 36 (SF-36) questionnaires. Results Familial and sporadic groups differed (P <0.001) in the reason for diagnosis and clinical presentation at diagnosis, familial patients being more often screen-detected (26% vs. 2%,P <0.001) and having less often gastrointestinal (49% vs. 69%) and severe symptoms (47% vs. 65%). The groups were comparable in terms of histological damage, frequency of malabsorption, comorbidities, childhood diagnoses, and short-term treatment response. At the time of the study, familial cases reported fewer symptoms (21% vs. 30%,P = 0.004) and lower prevalence of all (78% vs. 86%,P = 0.007), neurological (10% vs. 15%,P = 0.013), and dermatological (9% vs. 17%,P = 0.001) comorbidities. Dietary adherence and GSRS scores were comparable, but familial cases had better quality of life according to PGWB and SF-36. High-risk genotype HLA-DQ2.5/DQ2.5 was more frequent among familial cases, and four non-HLA SNPs were associated with familial celiac disease. Conclusions Despite the greater proportion of high-risk genotypes, familial cases had milder symptoms at presentation than did sporadic cases. Worse experience of symptoms and poorer quality of life in sporadic disease indicate a need for intensified support.Peer reviewe