CYP2D6 function moderates the pharmacokinetics and pharmacodynamics of 3,4-methylene-dioxymethamphetamine in a controlled study in healthy individuals

The role of genetic polymorphisms in cytochrome (CYP) 2D6 involved in the metabolism of 3,4-methylene-dioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is unclear. Effects of genetic variants in CYP2D6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of MDMA were characterized in 139 healthy individuals (70 men, 69 women) in a pooled analysis of eight double-blind, placebo-controlled crossover studies. In CYP2D6 poor metabolizers, the maximum concentrations (Cmax) of MDMA and its active metabolite 3,4-methylene-dioxyamphetamine were +15 and +50% higher, respectively, compared with extensive metabolizers and the Cmax of the inactive metabolite 4-hydroxy-3-methoxymethamphetamine was 50-70% lower. Blood pressure and subjective drug effects increased more rapidly after MDMA administration in poor metabolizers than in extensive metabolizers. In conclusion, the disposition of MDMA and its effects in humans are altered by polymorphic CYP2D6 activity, but the effects are small because of the autoinhibition of CYP2D6

Acute effects of LSD on amygdala activity during processing of fearful stimuli in healthy subjects

Lysergic acid diethylamide (LSD) induces profound changes in various mental domains, including perception, self-awareness and emotions. We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to investigate the acute effects of LSD on the neural substrate of emotional processing in humans. Using a double-blind, randomised, cross-over study design, placebo or 100 μg LSD were orally administered to 20 healthy subjects before the fMRI scan, taking into account the subjective and pharmacological peak effects of LSD. The plasma levels of LSD were determined immediately before and after the scan. The study (including the a priori-defined study end point) was registered at ClinicalTrials.gov before study start (NCT02308969). The administration of LSD reduced reactivity of the left amygdala and the right medial prefrontal cortex relative to placebo during the presentation of fearful faces (P<0.05, family-wise error). Notably, there was a significant negative correlation between LSD-induced amygdala response to fearful stimuli and the LSD-induced subjective drug effects (P<0.05). These data suggest that acute administration of LSD modulates the engagement of brain regions that mediate emotional processing

Development and validation of an LC-MS/MS method to quantify lysergic acid diethylamide (LSD), iso-LSD, 2-oxo-3-hydroxy-LSD, and nor-LSD and identify novel metabolites in plasma samples in a controlled clinical trial

Lysergic acid diethylamide (LSD) is a widely used recreational drug. The aim of this study was to develop and validate a liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method for the quantification of LSD, iso-LSD, 2-oxo-3-hydroxy LSD (O-H-LSD), and nor-LSD in plasma samples from 24 healthy subjects after controlled administration of 100 μg LSD in a clinical trial. In addition, metabolites that have been recently described in in vitro studies, including lysergic acid monoethylamide (LAE), lysergic acid ethyl-2-hydroxyethylamide (LEO), 2-oxo-LSD, trioxylated-LSD, and 13/14-hydroxy-LSD, should be identified.; Separation of LSD and its metabolites was achieved on a reversed phase chromatography column after turbulent-flow online extraction. For the identification and quantification, a triple-stage quadrupole LC-MS/MS instrument was used.; The validation data showed slight matrix effects for LSD, iso-LSD, O-H-LSD, or nor-LSD. Mean intraday and interday accuracy and precision were 105%/4.81% and 105%/4.35% for LSD, 98.7%/5.75% and 99.4%/7.21% for iso-LSD, 106%/4.54% and 99.4%/7.21% for O-H-LSD, and 107%/5.82% and 102%/5.88% for nor-LSD, respectively. The limit of quantification was 0.05 ng/mL for LSD, iso-LSD, and nor-LSD and 0.1 ng/mL for O-H-LSD. The limit of detection was 0.01 ng/mL for all compounds.; The method described herein was accurate, precise, and the calibration range within the range of expected plasma concentrations. LSD was quantified in the plasma samples of the 24 subjects of the clinical trial, whereas iso-LSD, O-H-LSD, nor-LSD, LAE, LEO, 13/14-hydroxy-LSD, and 2-oxo-LSD could only sporadically be detected but were too low for quantification

Acute Effects of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine and Methylphenidate on Circulating Steroid Levels in Healthy Subjects

3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, 'ecstasy') and methylphenidate are widely used psychoactive substances. MDMA primarily enhances serotonergic neurotransmission, and methylphenidate increases dopamine but has no serotonergic effects. Both drugs also increase norepinephrine, resulting in sympathomimetic properties. Here we studied the effects of MDMA and methylphenidate on 24-h plasma steroid profiles. Sixteen healthy subjects (eight men, eight women) were treated with single doses of MDMA (125 mg), methylphenidate (60 mg), MDMA + methylphenidate, and placebo on four separate days using a cross-over study design. Cortisol, cortisone, corticosterone, 11-dehydrocorticosterone, aldosterone, 11-deoxycorticosterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), androstendione, and testosterone were repeatedly measured up to 24-h using liquid-chromatography tandem mass-spectroscopy. MDMA significantly increased the plasma concentrations of cortisol, corticosterone, 11-dehydrocorticosterone, and 11-deoxycorticosterone and also tended to moderately increase aldosterone levels compared with placebo. MDMA also increased the sum of cortisol + cortisone and the cortisol/cortisone ratio, consistent with an increase in glucocorticoid production. MDMA did not alter the levels of cortisone, DHEA, DHEAS, androstendione, or testosterone. Methylphenidate did not affect any of the steroid concentrations, and it did not change the effects of MDMA on circulating steroids. In summary, the serotonin releaser MDMA has acute effects on circulating steroids. These effects are not observed after stimulation of the dopamine and norepinephrine systems with methylphenidate. The present findings support the view that serotonin rather than dopamine and norepinephrine mediates the acute pharmacologically-induced stimulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the absence of other stressors. © 2014 S. Karger AG, Basel

Does Greater Low Frequency EEG Activity in Normal Immaturity and in Children with Epilepsy Arise in the Same Neuronal Network?

Greater low frequency power (<8Hz) in the electroencephalogram (EEG) at rest is normal in the immature developing brain of children when compared to adults. Children with epilepsy also have greater low frequency interictal resting EEG activity. Whether these power elevations reflect brain immaturity due to a developmental lag or the underlying epileptic pathophysiology is unclear. The present study addresses this question by analyzing spectral EEG topographies and sources for normally developing children and children with epilepsy. We first compared the resting EEG of healthy children to that of healthy adults to isolate effects related to normal brain immaturity. Next, we compared the EEG from 10 children with generalized cryptogenic epilepsy to the EEG of 24 healthy children to isolate effects related to epilepsy. Spectral analysis revealed that global low (delta: 1-3Hz, theta: 4-7Hz), medium (alpha: 8-12Hz) and high (beta: 13-25Hz) frequency EEG activity was greater in children without epilepsy compared to adults, and even further elevated for children with epilepsy. Topographical and tomographic EEG analyses showed that normal immaturity corresponded to greater delta and theta activity at fronto-central scalp and brain regions, respectively. In contrast, the epilepsy-related activity elevations were predominantly in the alpha band at parieto-occipital electrodes and brain regions, respectively. We conclude that lower frequency activity can be a sign of normal brain immaturity or brain pathology depending on the specific topography and frequency of the oscillating neuronal networ

Presentations due to acute toxicity of psychoactive substances in an urban emergency department in Switzerland: a case series.

BACKGROUND Although the recreational use of psychoactive substances is common there is only limited systematic collection of data on acute drug toxicity or hospital presentations, in particular regarding novel psychoactive substances (NPS) that have emerged on the illicit market in the last years. METHODS We included all cases presenting at the emergency department (ED) of the University Hospital of Basel, Switzerland, between October 2014 and September 2015 with acute toxicity due to self-reported recreational drug use or with symptoms/signs consistent with acute toxicity. Intoxications were confirmed using immunoassays and LC-MS/MS, detecting also novel psychoactive substances. RESULTS Among the 50'624 attendances at the ED, 210 were directly related to acute toxicity of recreational drugs. The mean patient age was 33 years and 73 % were male. Analytical drug confirmation was available in 136 cases. Most presentations were reportedly related to cocaine (33 %), cannabis (32 %), and heroin (14 %). The most commonly analytically detected substances were cannabis (33 %), cocaine (27 %), and opioids excluding methadone (19 %). There were only two NPS cases; a severe intoxication with paramethoxymethamphetamine (PMMA) in combination with other substances and an intoxication of minor severity with 2,5-dimethoxy-4-propylphenethylamine (2C-P). The most frequent symptoms were tachycardia (28 %), anxiety (23 %), nausea or vomiting (18 %), and agitation (17 %). Severe complications included two fatalities, two acute myocardial infarctions, seizures (13 cases), and psychosis (six cases). Most patients (76 %) were discharged home, 10 % were admitted to intensive care, and 2 % were referred to psychiatric care. CONCLUSION Most medical problems related to illicit drugs concerned cocaine and cannabis and mainly included sympathomimetic toxicity and/or psychiatric disorders confirming data from the prior year. Importantly, despite the dramatic increase in various NPS being detected in the last years, these substances were infrequently associated with ED presentations compared with classic recreational drugs

Gleichberechtigte Mobilität dank ÖV-ergänzender Fahrdienste? : eine Mixed-Method Studie über die Mobilität von Menschen mit Behinderung in der Schweiz

Zusammenfassung in leichter Sprache (Übersetzung in Leichte Sprache, Stufe A2: Pro Infirmis, Büro für Leichte Sprache): Bessere Mobilität für Menschen mit Behinderung in der Schweiz Viele Menschen mit Behinderung können den öffentlichen Verkehr nicht nutzen. Fahr-Dienste sind des-halb für viele Menschen mit Behinderung wichtig. Die ZHAW hat ein Forschungs-Projekt zum Thema Fahr-Dienste gemacht. Die Resultate zeigen: Das Angebot der Fahr-Dienste kann verbessert werden. Dazu braucht es andere Regeln für die Fahr-Dienste im Gesetz. Wie ist es im Moment? Viele Menschen in der Schweiz können den öffentlichen Verkehr (ÖV) nicht nutzen. Oder sie können den ÖV nicht immer nutzen. Zum Beispiel: Sie haben eine Gehbehinderung oder Sehbehinderung. Damit diese Menschen trotzdem am öffentlichen Leben teilhaben können, brauchen sie zusätzliche Fahr-Dienste. Diese Fahr-Dienste sind aber nicht in der ganzen Schweiz gleich organisiert. Sie werden auch nicht in der ganzen Schweiz gleich finanziert. Es gibt unterschiedliche Regeln in der Schweiz, wer diese Fahr-Dienste nutzen darf. Was war das Ziel des Forschungs-Projekts? Die Forschenden wollten mit dem Projekt diese Fragen untersuchen: - Wie nutzen Menschen mit Behinderung Fahr-Dienste? - Welche Auswirkungen haben die Transport Möglichkeiten auf den Alltag von Menschen mit Behinderung? Wie waren die Methoden des Forschungs-Projekts? Die Forschenden haben diese Methoden genutzt: - Sie haben die Themen in fünf Gruppen diskutiert. - Sie haben einen Online-Fragebogen erstellt. - 536 Personen aus der ganzen Schweiz haben diesen Fragebogen ausgefüllt. - Sie haben die Gesetze für die Fahr-Dienste genau angeschaut. Die Forschenden haben die Resultate ausgewertet. Dann haben sie Empfehlungen dazu geschrieben, was man machen sollte. Sie haben mit verschiedenen Personen über diese Empfehlungen diskutiert. Sie haben zwei Arbeitsgruppen für diese Diskussionen gemacht. Nach den Arbeitsgruppen haben sie die Empfehlungen überarbeitet. Was sind die Resultate des Forschungs-Projekts? Die Forschenden konnten Antworten auf die folgenden Fragen finden. Wozu nutzen Menschen die Fahr-Dienste? Für: - Arzt-Besuche - Therapie-Besuche - Freizeit-Aktivitäten - Einkäufe - Arbeits-Wege Sie nutzen Fahr-Dienste vor allem für kurze Strecken. Was schätzen Menschen an den Fahr-Diensten? Menschen schätzen an den Fahr-Diensten vor allem: - die persönliche Betreuung durch die Fahrerinnen und Fahrer - die Zuverlässigkeit der Fahr-Dienste - die Sicherheit der Fahr-Dienste Wie oft nutzen Menschen Fahr-Dienste? Menschen nutzen die Fahr-Dienste unterschiedlich oft. Manche Menschen haben andere Transport-Möglichkeiten. Sie haben zum Beispiel Angehörige, die sie irgendwohin fahren können. Andere Menschen haben keine anderen Transport-Möglichkeiten. Für sie sind Fahr-Dienste die einzige Transport-Möglichkeit. Diese Menschen erleben Einschränkungen in ihrem Alltag, weil das Fahr-Dienst-Angebot nicht optimal ist. Das heisst zum Beispiel: - weil die Fahr-Dienste zu viel kosten - weil nicht klar ist, wer die Fahr-Dienste finanziert - weil die Fahr-Dienste nicht immer verfügbar sind - weil die Fahr-Dienste nicht schweizweit organisiert sind Was hat die Untersuchung der Gesetze gezeigt? Die Untersuchung der Gesetze hat gezeigt: - Es ist nicht klar, mit welchen Gesetzen die Fahr-Dienste geregelt werden. - Es ist deshalb auch nicht klar, wer für die Fahr-Dienste zuständig ist: der Bund oder die Kanto-ne? - Die Fahr-Dienste werden nicht im Behinderten-Gleichstellungs-Gesetz erwähnt. - Die Grundrechte von Menschen mit Behinderung werden verletzt, weil sie nicht genug Trans-port- Möglichkeiten haben. - Die Ziele der Behinderten-Rechts-Konvention im Bereich Mobilität sind im Moment nicht erfüllt. Empfehlungen: Was sollte man tun? Die Forschenden haben Empfehlungen gemacht. Diese Empfehlungen beruhen auf den Resultaten des Forschungs-Projekts. 3. Empfehlung: Fahr-Dienste für Menschen mit Behinderung sollten Teil des Behinderten-Gleichstellungs-Gesetzes sein. Dieses Gesetz ist ein Bundes-Gesetz. Damit die Fahr-Dienste Teil dieses Gesetzes sein können, muss man das Gesetz überarbeiten. 2. Empfehlung: Die Fahr-Dienste sollten Teil des öffentlichen Verkehrs sein. Damit sie Teil des öffentlichen Verkehrs sein können, muss man sie in das Personen-Beförderungs-Gesetz aufnehmen. Dieses Gesetz ist ebenfalls ein Bundes-Gesetz. 3. Empfehlung: Die Fahr-Dienste sollten in der ganzen Schweiz gleich organisiert sein. Das heisst, diese Dinge sollten überall gleich organisiert sein: - Angebot: Es braucht überall genug Fahr-Dienste. - Nutzung: Man sollte die Fahr-Dienste überall auf die gleiche Art nutzen können. - Die Bestellung: Man sollte die Fahr-Dienste überall auf die gleiche Art bestellen können. - Bezahlung: Die Fahr-Dienste sollten überall gleich viel kosten. - Es sollte überall klar sein, wer die Fahr-Dienste finanziert. Das Ziel davon ist: Menschen mit Behinderung können Transport-Möglichkeiten so nutzen wie Menschen ohne Behinderung.Hintergrund: Viele Menschen in der Schweiz können den öffentlichen Verkehr (ÖV) nicht oder nur beschränkt nutzen, zum Beispiel weil sie eine Geh- oder Sehbehinderung haben. Um dennoch am öffentlichen Leben teilzuhaben, sind die Betroffenen auf ÖV-ergänzende Fahrdienste angewiesen. Diese sind schweizweit äusserst heterogen organisiert. Ziel: Beschreibung von Angebot, Nutzung und Bedarf ÖV-ergänzender Fahrdienste aus Sicht der Menschen mit Behinderung, sowie aus rechtlicher Sicht. Methoden: Das Forschungsteam wandte im Projekt gemischte Methoden (qualitativ, quantitative und Rechtsanalyse) an. Das Forschungsteam sammelte die Daten in fünf Fokusgruppendiskussionen und einer nationalen Querschnittstudie anhand eines Online-Fragebogens und rechtlichen Dokumenten. Die qualitativen Daten wurden anhand der Methode der Inhaltsanalyse, die quantitativen Daten anhand deskriptiver und inferenzstatistischer Methoden und die rechtliche Situation «de lege lata» analysiert. Aufgrund der Studienresultate wurden Handlungsempfehlungen entworfen, mit Vertreter:innen aus der Politik, aus Behinderten- und Altersorganisationen, aus dem öffentlichen Transportwesen und von ÖV-ergänzenden Fahrdiensten an zwei Workshops diskutiert und anschliessend überarbeitet. Ergebnisse: Insgesamt nahmen 594 Menschen mit und ohne Behinderung an den Studien des Projektes teil. Davon waren 336 (57%) Frauen, 256 (43%) Männer und zwei anderen Geschlechts. Die Teilnehmer:innen waren zwischen 18 und 103 Jahren alt (m=62,4, SD=19,6). Die Ergebnisse zeigen, dass ÖV-ergänzende Fahrdienste zu unterschiedlichen Zwecken genutzt werden: für Therapie- und Arztbesuche, Freizeitaktivitäten, Einkäufe oder Arbeitswege. Hauptsächlich werden Fahrdienste für kurze Strecken eingesetzt. Der Service der Fahrdienste wird besonders wegen der persönlichen Betreuung von Fahrer:innen, der Verlässlichkeit und Sicherheit geschätzt. Die Nutzung der Fahrdienste variiert je nach Person. Während einige auf alternative Fahrdienste zurückgreifen können, sind für andere diese die einzige Option. Folglich wirken sich gerade für diese Personen die hohen Preise, unklare Finanzierungszuständigkeit, begrenzte Verfügbarkeiten und ungenügende überkantonale Koordination einschränkend aus. Die rechtliche Verortung von ÖV-ergänzenden Fahrdiensten ist unklar, und die Zuständigkeit von Bund und Kanton nicht eindeutig. Schlussfolgerungen: Zusammenfassend schätzen Menschen mit Behinderung das Angebot der ÖV-ergänzenden Fahrdienste als eine wichtige Unterstützung für die Ausführung ihrer täglichen Aktivitäten und die gesellschaftliche Partizipation. Dennoch sind Grundrechte von Menschen mit Behinderung tangiert und die Ziele der Behindertenrechtskonvention im Bereich der Mobilität nicht erfüllt. Daraus resultieren folgende Handlungsempfehlungen: 1) Ausweitung des Geltungsbereichs des Bundesgesetzes über die Beseitigung von Benachteiligungen von Menschen mit Behinderung auf Fahrdienste. 2) Einbindung der Fahrdienste in den ÖV, indem sie dem Personenbeförderungsgesetz unterstellt werden. 3) Sicherstellung einer schweizweiten Koordination von Fahrdiensten in den Bereichen Angebot, Nutzung, Bestellung und Bezahlung

Urological Management at Discharge from Acute Spinal Cord Injury Rehabilitation: A Descriptive Analysis from a Population-based Prospective Cohort.

Background There is limited epidemiological evidence describing contemporary neuro-urological management of persons with acute spinal cord injury (SCI). Objective To describe neurogenic lower urinary tract dysfunction (NLUTD) management at discharge from SCI rehabilitation. Design setting and participants The population-based Swiss Spinal Cord Injury (SwiSCI) cohort study prospectively collected data from 602 adults undergoing specialized postacute SCI rehabilitation from 2013 to 2020. The management strategy was based on the European Association of Urology (EAU) Guidelines on Neuro-Urology. Outcome measurements and statistical analysis Data were collected at discharge using the International SCI Lower Urinary Tract Function Basic Data Set. Multivariable logistic regression adjusting for demographics, SCI characteristics, and center, with inverse probability weighting accounting for sampling bias, was used to produce prevalence estimates and identify predictors of lower urinary tract symptoms (LUTS) and NLUTD management outcomes. Results and limitations At discharge (median time after SCI: 5.0 mo [Q1-Q3: 3.0-7.2]), the prevalence of LUTS or managed NLUTD was 82% (95% confidence interval [CI]: 79-85%). SCI completeness was the main predictor of LUTS and managed NLUTD. The risk of urinary incontinence was elevated in females (odds ratio 1.98 [95% CI: 1.18-3.32]) and with complete lesions (odds ratio 4.71 [95% CI: 2.52-8.81]). Voiding dysfunction was most commonly managed with intermittent catheterization (prevalence 39% [95% CI: 35-42%]), followed by indwelling catheterization (prevalence 22% [95% CI: 18-25%]). The prevalence of antimuscarinic or mirabegron use was 29% (95% CI: 26-33%). Urodynamic and renal function data were not collected. Conclusions Our population-based description of urological management in Swiss SCI centers utilizing the EAU Guidelines on Neuro-Urology may be used as a reference for evaluation in other settings. Data further indicate a need for sex-specific neuro-urological management research. Patient summary At discharge from spinal cord injury (SCI) rehabilitation, a majority of patients have lower urinary tract problems, especially those with complete SCI. Women have a higher risk of urinary incontinence