Crettol, S.

Eap, CB.

Huber, X.

Liakoni, E.

Liechti, ME.

Stegert, M.

Forum Médical Suisse

Serveur académique lausannois

FALLBERICHTE 176QT-Zeit-VerlängerungEine unerwünschte Wirkungvon Methadon und MoxifloxacinEvangelia Liakonia, Xaver Huberb, Mihaela Stegertb, Séverine Crettolc, Chin B. Eapc, d, Matthias E. Liechtiaa Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsspital Basel; b Medizinische Klinik, Universitätsspital Basel; c Unité de Pharmacogénétique et Psycho-pharmacologie Clinique, Centre des neurosciences psychiatriques, département de Psychiatrie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne;d Ecole de Pharmacie, département des Sciences Pharmaceutiques, Université de Genève et Université de LausanneHintergrund Methadon verlängert die QT-Zeit und das Risiko für Ar-rhythmien vor allem im Fall einer Interaktion mit weite-ren Medikamenten, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern. Fallbericht Initiale VorstellungEin 55-jähriger Patient präsentierte sich mit akutem Fieber und Husten sowie einer seit längerem bestehen-den Bradykardie. Der Patient rauchte oder sniffte täg-lich Kokain, rauchte 1–2 Päckchen Zigaretten pro Tag und war wegen eines Heroinabusus vor zehn Jahrenmit Methadon (110 mg alle 12 h) substituiert. Zudem be-standen eine chronische Hepatitis C und eine HIV-Infektion ohne antiretrovirale Therapie. Der Patientpräsentierte sich in reduziertem Allgemeinzustand. Die Körpertemperatur war 39,4 °C, der Blutdruck lag bei136/70 mm Hg, die Herzfrequenz betrug 67/min unddie Atemfrequenz 14/min. Klinisch zeigten sich ausserobstruktiven Atemgeräuschen keine Auffälligkeiten.Laborchemisch zeigte sich eine Anämie (Hämoglobin119 g/l). Das CRP war mit 23 mg/l leicht erhöht bei normwertigen Leukozyten. Die Leberenzyme waren leicht erhöht (ASAT 135 U/l, ALAT 70 U/l, γ-GT 194 U/l),das Kalium und das korrigierte Calcium waren norm-wertig, das Magnesium wurde nicht gemessen. Auf dem Thorax-Röntgenbild fand sich eine streifige Mehr-zeichnung im rechten Unterfeld, vereinbar mit einemInfiltrat. In einem externen EKG fand sich ein Sinus-rhythmus (47/min) mit einer frequenzkorrigierten QTc-Zeit von 460 ms (normal <450 ms). Therapie und VerlaufBei Verdacht auf Pneumonie wurde eine antibiotischeBehandlung mit Moxifloxacin (Avalox®) 400 mg/Tagbegonnen und der Patient wurde stationär aufgenom-men. Zum Ausschluss einer Tuberkulose erfolgte am nächsten Tag eine Bronchoskopie mit Lavage. Im EKG-Monitor fiel dabei ein Bigeminus mit Bradykardie auf, weswegen die weitere Rhythmusüberwachung mittelsTelemetrie auf der Bettenstation erfolgte. Kurz darauf kam es nach mehreren ventrikulären Salven zu einerselbstlimitierenden polymorphen ventrikulären Tachy-kardie von 30 s Dauer (Abb. 1), wobei der Patient kurznicht ansprechbar war. Es wurden 2 g Magnesiumsulfat intravenös verabreicht und der Patient zur weiteren Überwachung und Abklä-rung auf die Intensivstation verlegt. Bei echokardiogra-phisch fehlenden regionalen Wandbewegungsstörun-gen und normalen Herzenzymen wurde eine koronareUrsache als unwahrscheinlich betrachtet. Das Ereigniswurde als Torsades de pointes (TdP) bei Long-QT-Syndromunter Methadon und Moxifloxacin interpretiert, wobei beide Medikamente die QT-Zeit verlängern können. Das Methadon wurde temporär auf Morphin und ein paarTage später auf Levomethadon umgestellt. Das Moxiflo-xacin wurde durch Amoxicillin/Clavulansäure ersetzt. Ziel war die Verwendung von Medikamenten, die keine oder nur geringere QT-Zeit-Verlängerungen auslösen.Nach der Umstellung kam es zu keinen erneuten Rhyth-musstörungen. Im EKG konnte vier Tage nach Therapie-wechsel eine QTc-Zeit von 420 ms dokumentiert werden. Das Ereignis wurde als medizinisch wichtige / potentiell lebensbedrohliche und damit meldepflichtige uner-wünschte Arzneimittelwirkung (UAW) via regionales Abbildung 1: Ventrikuläre Tachykardie im EKG.SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(7):176–177FALLBERICHTE 177Pharmacovigilance-Zentrum an die Arzneimittelbe-hörde Swissmedic gemeldet. Da primär das S-Methadon, das vor allem über CYP2B6 abgebaut wird, zu QT-Zeit-Verlängerungen führt, erfolgte eine CYP2B6-Genotypi-sierung. Es fand sich genetisch keine der bei Kaukasiern am häufigsten vorkommenden CYP2B6-Polymorphis-men, die auf eine verminderte CYP2B6-Aktivität unddamit erhöhte S-Methadonspiegel unter Therapie mit Methadon hinweisen würden.DiskussionDie Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, welchedie kardialen hERG(human Ether-a-go-go-Related Gene)-Kaliumkanäle hemmen und die QT-Zeit verlän-gern, erhöht die Wahrscheinlichkeit einer relevantenQT-Zeit-Verlängerung und einer TdP. Die Medikamen-tenwirkung auf die QT-Zeit ist dosis- beziehungsweisekonzentrationsabhängig und bei mehreren Medika-menten additiv. Diese unerwünschte Arzneimittelwir-kung ist vorhersehbar und damit im Prinzip vermeid-bar. Typische Bespiele für Medikamente, welche die QT-Zeit verlängern, sind Antiarrhythmika (Chinidin, Sotalol, Flecainid etc.), Antiinfektiva (Makrolide, Chi-nolone, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), alle Anti-psychotika, trizyklische Antidepressiva sowie das SSRI Citalopram respektive Escitalopram, Azol-Antimyko-tika und Methadon. Eine ausführliche Liste findet sichunter: www.qtdrugs.org. Weitere Risikofaktoren fürTdP sind: weibliches Geschlecht, Hypokaliämie, Hypo-magnesiämie, Hypokalziämie, Bradykardie, Herz-insuffizienz und genetische Prädisposition [1, 2].Methadon ist ein Razemat. Das R-Methadon (L-Metha-don) wirkt analgetisch, S-Methadon (D-Methadon) trägt primär zur Verlängerung der QT-Zeit bei [3, 4]. Methadonwird über CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert, wobeiCYP2B6 vor allem das S-Enantiomer abbaut. Medika-mente, die diese Enzyme hemmen, können also die S-Methadon-Spiegel und das Risiko für TdP erhöhen.CYP3A4 wird z.B. von Clarythromycin, Ritonavir undAzol-Antimykotika gehemmt. CYP2B6-Hemmer wer-den selten verwendet. CYP2B6 ist polymorph, und 7%der Bevölkerung sind bei uns «Slow-Metabolizer» mitdokumentiert höheren S-Methadon-Konzentrationenunter Methadon-Substitution [3]. Bei Substitution mit R-Methadon statt Methadon konnte in einer klini-schen Studie eine QT-Zeit-Reduktion gezeigt werden [4]und theoretisch sinkt auch die Gefahr, dass bei Perso-nen mit genetisch verminderter CYP2B6-Funktion QT-Zeit-Verlängerungen ausgelöst werden [3]. L-Methadon ist seit 2015 in der Schweiz auf dem Markt. Im vorliegenden Fall bestanden bereits unter Methadoneine leicht verlängerte QT-Zeit und eine Bradykardie als weiterer Risikofaktor für eine TdP. Zudem könnte auch eine unbehandelte HIV-Infektion zu einer QT-Zeit-Ver-längerung beitragen [5]. Die Medikamenteninteraktionvon Methadon mit dem zusätzlich akut verabreichtenMoxifloxacin hat eine TdP ausgelöst. Nach Sistierung beider Therapien normalisierte sich die QT-Zeit unter Therapie mit Morphin respektive L-Methadon statt Me-thadon und einem Antibiotikum, das die QT-Zeit im Ge-gensatz zu den Makroliden nicht verlängert. Morphiumverlängert die QT-Zeit nicht. L-Methadon kann die QT-Zeit verlängern, allerdings erst in ca. 3,5-mal höhererÄquivalenzdosis als Methadon, womit sich das Risiko bei vergleichbarer Dosis entsprechend verringert. Eine Suche in der WHO-Datenbank für unerwünschte Arz-neimittelwirkungen zeigte 263 Fälle von TdP unter Me-thadon-Razemat (2000–2015), 17 Fälle unter Morphin(1997–2015) und 3 Fälle unter L-Methadon (2010–2015).Allerdings ist die Häufigkeit der Verschreibungen hiernicht berücksichtigt. In der Schweiz gingen 94 Meldun-gen zu TdP und QT-Zeit-Verlängerung unter Methadonein (2001–2015). Dabei lag in rund der Hälfte der Fälle eine Kombinatinon mit einem weiteren potetiell QT-verlängerndem Arzneimittel vor.Disclosure statementChin B. Eap received research support from Takeda and The RocheTransplantation Research Foundation in the past 3 years. He received honoraria for conferences or teaching CME courses from Advisis,AstraZeneca, Lundbeck, MSD, Otsuka, Sandoz, Servier and Vifor-Pharma in the past 3 years. The authors declare no conflict of interest in relation to the content of the present paper.Literatur1 Drug-induced prolongation of the QT interval. Roden DM. N Engl J Med. 2004;350:1013–22.2 Molecular and clinical determinants of drug-induced long QT syndrome: an iatrogenic channelopathy. Abriel H, Schläpfer J, Keller DI, Gavillet B, Buclin T, Biollaz J, Stoller R, Kappenberger L. Swiss Med Wkly. 2004;134:685–94 3 Stereoselective block of hERG channel by (S)-methadone and QT interval prolongation in CYP2B6 slow metabolizers. Eap CB, Crettol S, Rougier JS, Schläpfer J, Sintra Grilo L, Déglon JJ, Besson J, Croquette-Krokar M, Carrupt PA, Abriel H. Clin Pharmacol Ther. 2007;81:719–28.4 Substitution of (R,S)-methadone by (R)-methadone: Impact on QTcinterval. Ansermot N, Albayrak O, Schläpfer J, Crettol S, Croquette-Krokar M, Bourquin M, Déglon JJ, Faouzi M, Scherbaum N, Eap CB.Arch Intern Med. 2010;170:529–36.5 QT dispersion in HIV-infected patients receiving combined antiretro-viral therapy. Wongcharoen W, Suaklin S, Tantisirivit N, Phromminti-kul A, Chattipakorn N. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2014;19:561–6.Schlussfolgerung für die PraxisDie QT-Zeit-verlängernde Medikamente sind mit Vorsicht anzuwenden oder zu vermeiden. Gefährlich sind hohe Dosierungen (z.B. Methadon-Substitu-tion) und der Start neuer Medikamente, die auch die QT-Zeit verlängern(z.B. Moxifloxacin), den Metabolismus der bestehenden Medikation hem-men (z.B. Ritonavir) oder gar beide Effekte zeigen (z.B. Clarithromycin). DieVerwendung von Morphin, Buprenorphin oder L-Methadon statt Methadon-Razemat reduziert die unerwünschte QT-Zeit-Verlängerung.KorrespondenzDr. med. Evangelia Liakoni Klinische Pharmakologie und Toxikologie Universitätsspital BaselHebelstrasse 2CH-4031 Baselevangelia.liakoni[at]usb.chSWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(7):176–177

Eine unerwünschte Wirkung von Methadon und Moxifloxacin

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Eine unerwünschte Wirkung von Methadon und Moxifloxacin

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