Effect of levosimendan in experimental verapamil- induced myocardial depression

Background: Calcium antagonist overdose can cause severe deterioration of hemodynamics unresponsible to treatment with beta adrenergic inotropes. The aim of the study was to evaluate in an experimental model the effects of levosimendan during severe calcium antagonist intoxication. Methods: Twelve landrace-pigs were intoxicated with intravenous verapamil at escalating infusion rates. The infusion containing 2.5 mg/ml verapamil was used aiming to a reduction of cardiac output by 40 % from the baseline value. Intoxicated pigs were randomized into two groups: control (saline) and levosimendan (intravenous bolus). Inotropic effect was measured as a change in a maximum of the positive slope of the left ventricular pressure (LV dP/dt). The survival and hemodynamics of the animals were followed for 120 min after the targeted reduction of cardiac output. Results: In the control group, five out of six pigs died during the experiment. In the levosimendan group, one pig died before completion of the experiment (p = 0.04). In the levosimendan group a change in LV dP/dt was positive in four out of six pigs compared to one out of six pigs in the control group (p = ns). Conclusions: In this experimental model, the use of levosimendan was associated with improved survival. Background In the year 2004 more than 10000 toxic exposures to calciu

Expanding the indications of the use of levosimendan. Clinical studies in adult patients and experiments in pigs

Sydämen vajaatoiminta johtaa huomattavaan sairastavuuteen ja kuolleisuuteen maailmanlaajuisesti. Länsimaissa se on yleisin sairaalahoidon syy yli 65- vuotiailla ja sen ilmaantuvuus jatkaa edelleen kasvuaan. Vanhusten määrä lisääntyy ja heillä laajan muun kuin sydänkirurgian on arvioitu lisääntyvän 25% seuraavan 10 - 20 vuoden aikana. Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kuolleisuus laajassa ei-sydänkirurgiassa on kaksinkertainen verrattuna potilaisiin yleensä tai sepelvaltimotautia sairastaviin potilaisiin. Lisäksi sairaalaan takaisin joutumisen riski on huomattavasti kohonnut. Yritykset vähentää näitä haittatapahtumia eivät ole olleet tuloksekkaita. Näin ollen tehokkaita sydämen vajaatoiminnan hoitoja tarvitaan. Sairaalahoidossa dobutamiini ja milrinoni ovat tavallisimmin käytettyjä suonensisäisesti annosteltavia lääkkeitä sydämen vajaatoimintaan. Näiden cAMP:n kautta vaikuttavien lääkkeiden perusvaikutusmekanismi eli solun sisäisen kalsiumvirran lisääntyminen saattaa altistaa rytmihäiriöille ja lisätä sydämen energiankulutusta. Levosimendaani on viimeisin kliiniseen käyttöön tullut, Suomessa kehitetty kalsiumherkistäjä, joka lisää sydämen supistusvireyttä lisäämättä solun sisäisen kalsiumin määrää tai sydämen energiakulutusta. Levosimendaanilla on lisäksi laskimoita ja valtimoita sekä sepelvaltimoita laajentava vaikutus. Suomessa levosimendaanilla on tällä hetkellä myyntilupa äkillisesti pahentuneen kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Levosimendaanin vaikutusmekanismin perusteella voi olettaa, että sen käyttöä muissakin sydämen pumppausvajausta aiheuttavissa tautitiloissa kannattaa tutkia. Väitöskirjatutkimusen tarkoituksena oli selvittää, olisiko levosimendaanista hyötyä seuraavissa tilanteissa: 1) potilailla, joilta leikataan vatsa-aortan aneurysma tai 2) korjataan aorttaläppä sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen yhteydessä ja kokeellissa eläinkoetutkimuksessa, jossa aiheutetaan sioille 3) vaikea kalsiumestäjä- tai 4) beetasalpaajamyrkytys. Väitöskirjatyön päätelminä voidaan todeta, että levosimendaanilla voi olla positiivisia vaikutuksia mahalaukun seinämän verenkiertoon. Koko suoliston alueen verenkiertoa parantavaa vaikutusta ei havaittu. Vuorokautta ennen sydänleikkausta annosteltu levosimendaani parantaa sydämen pumppaustoimintaa neljän leikkauksen jälkeisen päivän ajan. Lisäksi havaittiin, että levosimendaani saattaa parantaa selviytymistä kokeellisessa kalsiumsalpaajamyrkytyksessä. Beetasalpaaja myrkytyksessä levosimendaani näytti parantavan sekä sydämen pumppausvoimaa että selviytymistä ja se voi olla uusi vaihtoehto vaikeiden myrkytysten hoidossa.Heart failure (HF) is a significant cause of morbidity and mortality worldwide. It is a leading cause of hospitalization among people over 65 years in Western countries and the prevalence in the general population continues to increase. It has also been estimated that the number of major noncardiac surgical procedures in patients aged 65 years and older will increase by 25% in the next 10-20 years. In addition, the population ageing is at hand. Mortality in HF patients is twofold higher after major noncardiac surgery than in patients with coronary artery disease or the general population. The risk of hospital readmission is also higher in patients with HF undergoing common surgical procedures than in other patients. Attempts to reduce the adverse events have not been successful. Therefore, effective treatments for acute HF are needed. Levosimendan is a fairly new drug developed for the treatment of acutely decompensated heart failure (ADHF). The mechanism of action and current literature suggest that the therapeutic potential of levosimendan may not be limited only to ADHF patients. The purpose of this doctoral thesis was to test new potential clinical indications for levosimendan and to evaluate its haemodynamic effects on systemic and regional blood flow in major surgery. In Study I, 20 abdominal aortic aneurysm surgery patients received intraoperatively either levosimendan or placebo. The gastric mucosal arterial pCO2 gradient measured by an automatic gas tonometry was lower in levosimendan treated patients than in the placebo group. No statistically significant difference could be detected in the total splanchnic blood flow between the groups measured by indocyanine green plasma disappearance rate (ICG-PDR). In Study II, 24 cardiac surgery patients were randomized to receive levosimendan or placebo one day before surgery. In cardiac surgery patients, the cardiac index (CI) and stroke volume index were higher in the levosimendan group throughout the four-day postoperative period. In Study III, 12 pigs were intoxicated with verapamil and treated with either levosimendan or placebo. Survival was better in the levosimendan treated animals but there was no difference in the haemodynamic performance between the study groups. In Study IV, severe propranolol intoxication was induced in 24 pigs. The animals received either levosimendan, dobutamine or placebo. The haemodynamic variables improved and survival was better in the levosimendan group than in the dobutamine and placebo groups. In conclusion, levosimendan favours gastric perfusion but appears not to have a major effect in total splanchnic perfusion. In cardiac surgery patients, the improvement in cardiac function lasted for four postoperative days in levosimendan treated patients. Levosimendan improved survival in the animal models of verapamil and propranolol intoxication and may provide a feasible alternative to therapy in severe ?- blocker intoxication

Expanding the indications of the use of levosimendan. Clinical studies in adult patients and experiments in pigs

Sydämen vajaatoiminta johtaa huomattavaan sairastavuuteen ja kuolleisuuteen maailmanlaajuisesti. Länsimaissa se on yleisin sairaalahoidon syy yli 65- vuotiailla ja sen ilmaantuvuus jatkaa edelleen kasvuaan. Vanhusten määrä lisääntyy ja heillä laajan muun kuin sydänkirurgian on arvioitu lisääntyvän 25% seuraavan 10 - 20 vuoden aikana. Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kuolleisuus laajassa ei-sydänkirurgiassa on kaksinkertainen verrattuna potilaisiin yleensä tai sepelvaltimotautia sairastaviin potilaisiin. Lisäksi sairaalaan takaisin joutumisen riski on huomattavasti kohonnut. Yritykset vähentää näitä haittatapahtumia eivät ole olleet tuloksekkaita. Näin ollen tehokkaita sydämen vajaatoiminnan hoitoja tarvitaan. Sairaalahoidossa dobutamiini ja milrinoni ovat tavallisimmin käytettyjä suonensisäisesti annosteltavia lääkkeitä sydämen vajaatoimintaan. Näiden cAMP:n kautta vaikuttavien lääkkeiden perusvaikutusmekanismi eli solun sisäisen kalsiumvirran lisääntyminen saattaa altistaa rytmihäiriöille ja lisätä sydämen energiankulutusta. Levosimendaani on viimeisin kliiniseen käyttöön tullut, Suomessa kehitetty kalsiumherkistäjä, joka lisää sydämen supistusvireyttä lisäämättä solun sisäisen kalsiumin määrää tai sydämen energiakulutusta. Levosimendaanilla on lisäksi laskimoita ja valtimoita sekä sepelvaltimoita laajentava vaikutus. Suomessa levosimendaanilla on tällä hetkellä myyntilupa äkillisesti pahentuneen kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Levosimendaanin vaikutusmekanismin perusteella voi olettaa, että sen käyttöä muissakin sydämen pumppausvajausta aiheuttavissa tautitiloissa kannattaa tutkia. Väitöskirjatutkimusen tarkoituksena oli selvittää, olisiko levosimendaanista hyötyä seuraavissa tilanteissa: 1) potilailla, joilta leikataan vatsa-aortan aneurysma tai 2) korjataan aorttaläppä sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen yhteydessä ja kokeellissa eläinkoetutkimuksessa, jossa aiheutetaan sioille 3) vaikea kalsiumestäjä- tai 4) beetasalpaajamyrkytys. Väitöskirjatyön päätelminä voidaan todeta, että levosimendaanilla voi olla positiivisia vaikutuksia mahalaukun seinämän verenkiertoon. Koko suoliston alueen verenkiertoa parantavaa vaikutusta ei havaittu. Vuorokautta ennen sydänleikkausta annosteltu levosimendaani parantaa sydämen pumppaustoimintaa neljän leikkauksen jälkeisen päivän ajan. Lisäksi havaittiin, että levosimendaani saattaa parantaa selviytymistä kokeellisessa kalsiumsalpaajamyrkytyksessä. Beetasalpaaja myrkytyksessä levosimendaani näytti parantavan sekä sydämen pumppausvoimaa että selviytymistä ja se voi olla uusi vaihtoehto vaikeiden myrkytysten hoidossa.Heart failure (HF) is a significant cause of morbidity and mortality worldwide. It is a leading cause of hospitalization among people over 65 years in Western countries and the prevalence in the general population continues to increase. It has also been estimated that the number of major noncardiac surgical procedures in patients aged 65 years and older will increase by 25% in the next 10-20 years. In addition, the population ageing is at hand. Mortality in HF patients is twofold higher after major noncardiac surgery than in patients with coronary artery disease or the general population. The risk of hospital readmission is also higher in patients with HF undergoing common surgical procedures than in other patients. Attempts to reduce the adverse events have not been successful. Therefore, effective treatments for acute HF are needed. Levosimendan is a fairly new drug developed for the treatment of acutely decompensated heart failure (ADHF). The mechanism of action and current literature suggest that the therapeutic potential of levosimendan may not be limited only to ADHF patients. The purpose of this doctoral thesis was to test new potential clinical indications for levosimendan and to evaluate its haemodynamic effects on systemic and regional blood flow in major surgery. In Study I, 20 abdominal aortic aneurysm surgery patients received intraoperatively either levosimendan or placebo. The gastric mucosal arterial pCO2 gradient measured by an automatic gas tonometry was lower in levosimendan treated patients than in the placebo group. No statistically significant difference could be detected in the total splanchnic blood flow between the groups measured by indocyanine green plasma disappearance rate (ICG-PDR). In Study II, 24 cardiac surgery patients were randomized to receive levosimendan or placebo one day before surgery. In cardiac surgery patients, the cardiac index (CI) and stroke volume index were higher in the levosimendan group throughout the four-day postoperative period. In Study III, 12 pigs were intoxicated with verapamil and treated with either levosimendan or placebo. Survival was better in the levosimendan treated animals but there was no difference in the haemodynamic performance between the study groups. In Study IV, severe propranolol intoxication was induced in 24 pigs. The animals received either levosimendan, dobutamine or placebo. The haemodynamic variables improved and survival was better in the levosimendan group than in the dobutamine and placebo groups. In conclusion, levosimendan favours gastric perfusion but appears not to have a major effect in total splanchnic perfusion. In cardiac surgery patients, the improvement in cardiac function lasted for four postoperative days in levosimendan treated patients. Levosimendan improved survival in the animal models of verapamil and propranolol intoxication and may provide a feasible alternative to therapy in severe ?- blocker intoxication

Levosimendan : molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan

The molecular background of the Ca2+-sensitizing effect of levosimendan relates to its specific interaction with the Ca2+-sensor troponin C molecule in the cardiac myofilaments. Over the years, significant preclinical and clinical evidence has accumulated and revealed a variety of beneficial pleiotropic effects of levosimendan and of its long-lived metabolite, OR-1896. First of all, activation of ATP-sensitive sarcolemmal K+ channels of smooth muscle cells appears as a powerful vasodilator mechanism. Additionally, activation of ATP-sensitive K+ channels in the mitochondria potentially extends the range of cellular actions towards the modulation of mitochondrial ATP production and implicates a pharmacological mechanism for cardioprotection. Finally, it has become evident, that levosimendan possesses an isoform-selective phosphodiesterase-inhibitory effect. Interpretation of the complex mechanism of levosimendan action requires that all potential pharmacological interactions are analyzed carefully in the framework of the currently available evidence. These data indicate that the cardiovascular effects of levosimendan are exerted via more than an isolated drug-receptor interaction, and involve favorable energetic and neurohormonal changes that are unique in comparison to other types of inodilators. (C) 2011 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved