CXCL12 expression by healthy and malignant ovarian epithelial cells

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>CXCL12 has been widely reported to play a biologically relevant role in tumor growth and spread. In epithelial ovarian cancer (EOC), CXCL12 enhances tumor angiogenesis and contributes to the immunosuppressive network. However, its prognostic significance remains unclear. We thus compared CXCL12 status in healthy and malignant ovaries, to assess its prognostic value.</p> <p>Methods</p> <p>Immunohistochemistry was used to analyze CXCL12 expression in the reproductive tracts, including the ovaries and fallopian tubes, of healthy women, in benign and borderline epithelial tumors, and in a series of 183 tumor specimens from patients with advanced primary EOC enrolled in a multicenter prospective clinical trial of paclitaxel/carboplatin/gemcitabine-based chemotherapy (GINECO study). Univariate COX model analysis was performed to assess the prognostic value of clinical and biological variables. Kaplan-Meier methods were used to generate progression-free and overall survival curves.</p> <p>Results</p> <p>Epithelial cells from the surface of the ovary and the fallopian tubes stained positive for CXCL12, whereas the follicles within the ovary did not. Epithelial cells in benign, borderline and malignant tumors also expressed CXCL12. In EOC specimens, CXCL12 immunoreactivity was observed mostly in epithelial tumor cells. The intensity of the signal obtained ranged from strong in 86 cases (47%) to absent in 18 cases (<10%). This uneven distribution of CXCL12 did not reflect the morphological heterogeneity of EOC. CXCL12 expression levels were not correlated with any of the clinical parameters currently used to determine EOC prognosis or with HER2 status. They also had no impact on progression-free or overall survival.</p> <p>Conclusion</p> <p>Our findings highlight the previously unappreciated constitutive expression of CXCL12 on healthy epithelia of the ovary surface and fallopian tubes, indicating that EOC may originate from either of these epithelia. We reveal that CXCL12 production by malignant epithelial cells precedes tumorigenesis and we confirm in a large cohort of patients with advanced EOC that CXCL12 expression level in EOC is not a valuable prognostic factor in itself.</p> <p>Trial Registration</p> <p>ClinicalTrials.gov: <a href="http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00052468">NCT00052468</a></p

Caractérisation d’un modèle murin du Syndrome WHIM (Souris Cxcr4+/1013)

Le syndrome WHIM (SW) est une maladie immuno-hématologique rare detransmission autosomique dominante qui se caractérise par une abondance de verrues (W,Warts) liées à des infections récurrentes par le virus du Papillome humain, unehypogammaglobulinémie (H), des infections bactériennes à répétition (I) et une rétentionanormale de neutrophiles hypermatures dans la moelle osseuse (M, Myélokathexie). Cetableau clinique est invariablement associé à une leucopénie circulante qui affecte un grandnombre de populations leucocytaires. Le SW se caractérise également par une hétérogénéitégénétique : les patients sont porteurs ou non d’une mutation hétérozygote du gène codant pourCXCR4. Ils partagent un gain de fonction de ce récepteur qui se manifeste par un défaut dedésensibilisation de CXCR4 et une hypersensibilité à son ligand CXCL12. Les conséquencesin vivo de l’hyperactivité du CXCR4 muté ne pouvant être appréhendées chez l’homme, nousavons généré, selon une stratégie de Knock In, un modèle murin hétérozygote pour lamutation de Cxcr4 en position 1013.Chez les souris ainsi obtenues (souris Cxcr4+/1013), l’expression membranaire de Cxcr4est préservée et nous avons observé une leucopénie profonde et un gain de fonction durécepteur. Ceci nous a permis d’identifier ces souris comme un modèle leucopénique du SW.Nous avons ensuite étudié dans quelle mesure le gain de fonction de Cxcr4 muté affecte lesprocessus de thymopoïèse, de lymphopoïèse B et de granulopoïèse. Ainsi, nous avons pumontrer que l’hyperactivité du récepteur muté altère la lymphopoïèse B et T, et qu’elleperturbe le trafic des leucocytes dans les organes lymphoïdes secondaires. En effet, la rateprésente une forte hypoplasie qui s’accompagne d’une diminution aussi bien des lymphocytesB (LB) et T (LT), alors que nous avons observé une hyperplasie ganglionnaire qui secaractérise par une augmentation très importante des LB et LT, et s’accompagne d’unedésorganisation de l’architecture ganglionnaire. Ainsi, la lymphopénie circulante pourraits’expliquer par une diminution de production des lymphocytes et une altération du traficpériphérique de ces cellules dans les tissus lymphoïdes secondaires. Enfin, l’administration àce modèle murin d’un antagoniste de CXCR4, l’AMD3100, a permis de corriger la lymphoneutropéniecirculante, offrant une nouvelle piste thérapeutique.Le modèle murin Cxcr4+/1013 offre de nombreuses perspectives pour la compréhensiondes mécanismes moléculaires du gain de fonction du récepteur muté, notamment desinteractions de CXCR4 avec ses partenaires intracellulaire (ex : GRK3). Il sera égalementutiliser pour tester l’efficacité et la tolérance à long terme de molécules capables d’empêcherl’induction de voies de signalisation via CXCR4 afin de développer de nouvelles approchesthérapeutiques plus spécifiques du SW

Human autologous tolerogenic dendritic cells impair T-cell proliferation through contact-independent mechanisms

International audienceAutologous tolerogenic dendritic cells (ATDC) have been demonstrated to be able to increase heart, skin and pancreatic islet allograft survivals in murine models and to be safe in non human primates. Due to their efficacy and their safety, ATDC therapy has been moved to clinic in a first phase I/II clinical trial in kidney transplantation in the context of the ONE study project. Human ATDC are generated from elutriated monocytes cultured 6 days in AIMV medium supplemented with low dose of GM-CSF. After differentiation ATDC display a tolerogenic dendritic cell profile (i.e. they display an immature phenotype, they express immunomodulatory cytokines such as IL-10 and TGF-β, they are resistant to maturation and they have suppressive activity toward T-cells). This project aims to determine the suppressive mechanisms of human ATDC toward T-cells

Cell therapy using tolerogenic dendritic cells in transplantation

International audienceOrgan transplantation is the main alternative to the loss of vital organ function from various diseases. However, to avoid graft rejection, transplant patients are treated with immunosuppressive drugs that have adverse side effects. A new emerging approach to reduce the administration of immunosuppressive drugs is to co-treat patients with cell therapy using regulatory cells. In our laboratory, as part of a European project, we plan to test the safety of tolerogenic dendritic cell (TolDC) therapy in kidney transplant patients. In this mini-review, we provide a brief summary of the major protocols used to derive human TolDC, and then focus on the granulocyte macrophage-TolDC generated by our own team. Proof of safety of TolDC therapy in the clinic has already been demonstrated in patients with diabetes. However, in transplantation, DC therapy will be associated with the administration of immunosuppressive drugs, and interactions between drugs and DC are possible. Finally, we will discuss the issue of DC origin, as we believe that administration of autologous TolDC is more appropriate, as demonstrated by our experiments in animal models

Anomalies de l’axe de signalisation CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 dans le syndrome WHIM et la lymphopénie T CD4

La chimiokine CXC Stromal cell Derived Factor-1 (SDF-1/CXCL12) est l’unique ligand naturel de CXCR4, récepteur ubiquitaire à sept domaines transmembranaires couplé aux protéines G, et agit comme un facteur chimiotactique pour différentes populations leucocytaires. L’axe CXCL12/CXCR4 est impliqué dans des processus homéostatiques comme l’organogenèse, l’hématopoïèse et la domiciliation leucocytaire. Des dérégulations des voies de signalisation et/ou de l’expression de CXCR4 ont été décrites dans certaines pathologies infectieuses, inflammatoires, auto-immunes et tumorales. Cette revue fait une mise au point sur les anomalies de CXCR4 récemment identifiées dans le syndrome WHIM et la lymphopénie T CD4+ idiopathique, deux déficits immunitaires rares chez l’Homme associés respectivement à un gain et à une perte de fonction de CXCR4

CXCR4, une cible thérapeutique dans certains déficits immunitaires rares?

Actuellement, plus de 200 déficits immunitaires primaires ont été identifiés. Leurs défauts génétiques affectent majoritairement l’expression ou la fonction de protéines impliquées dans le développement et la maturation du système hématopoïétique. Certaines maladies immuno-hématologiques « orphelines » sont caractérisées par un désordre de la migration leucocytaire, évocateur d’une anomalie des chimiokines et de leurs récepteurs. Cette revue dresse l’état actuel des connaissances sur les anomalies de l’axe de signalisation CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 récemment identifiées dans la lymphopénie T CD4+ idiopathique et le syndrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis syndrome), deux déficits immunitaires rares chez l’homme et associés respectivement à une perte et un gain de fonction de CXCR4

Comparison of tolerogenic dendritic cells used in clinic with other in vitro-derived myeloid cells by epigenetic and transcriptomic analyses

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Phenotypic Analysis of Immunocompetent Cells in Healthy Human Dental Pulp

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Characterization of Rat ILCs Reveals ILC2 as the Dominant Intestinal Subset

International audienceInnate lymphoid cells (ILCs) are tissue-resident lymphocytes that lack antigen-specific receptors and exhibit innate effector functions such as cytokine production that play an important role in immediate responses to pathogens especially at mucosal sites. Mouse and human ILC subsets have been extensively characterized in various tissues and in blood. In this study, we present the first characterization of ILCs and ILC subsets in rat gut and secondary lymphoid organs using flow cytometry and single cell RNA sequencing. Our results show that phenotype and function of rat ILC subsets are conserved as compared to human and mouse ILCs. However, and in contrast to human and mouse, our study unexpectedly revealed that ILC2 and not ILC3 was the dominant ILC subset in the rat intestinal lamina propria. ILC2 predominance in the gut was independent of rat strain, sex or housing facility. In contrast, ILC3 was the predominant ILC subset in mesenteric lymph nodes and Peyer patches. In conclusion, our study demonstrates that in spite of highly conserved phenotype and function between mice, rat and humans, the distribution of ILC subsets in the intestinal mucosa is dependent on the species likely in response to both genetic and environmental factors