Caractérisation d’un modèle murin du Syndrome WHIM (Souris Cxcr4+/1013)

Abstract

Le syndrome WHIM (SW) est une maladie immuno-hématologique rare detransmission autosomique dominante qui se caractérise par une abondance de verrues (W,Warts) liées à des infections récurrentes par le virus du Papillome humain, unehypogammaglobulinémie (H), des infections bactériennes à répétition (I) et une rétentionanormale de neutrophiles hypermatures dans la moelle osseuse (M, Myélokathexie). Cetableau clinique est invariablement associé à une leucopénie circulante qui affecte un grandnombre de populations leucocytaires. Le SW se caractérise également par une hétérogénéitégénétique : les patients sont porteurs ou non d’une mutation hétérozygote du gène codant pourCXCR4. Ils partagent un gain de fonction de ce récepteur qui se manifeste par un défaut dedésensibilisation de CXCR4 et une hypersensibilité à son ligand CXCL12. Les conséquencesin vivo de l’hyperactivité du CXCR4 muté ne pouvant être appréhendées chez l’homme, nousavons généré, selon une stratégie de Knock In, un modèle murin hétérozygote pour lamutation de Cxcr4 en position 1013.Chez les souris ainsi obtenues (souris Cxcr4+/1013), l’expression membranaire de Cxcr4est préservée et nous avons observé une leucopénie profonde et un gain de fonction durécepteur. Ceci nous a permis d’identifier ces souris comme un modèle leucopénique du SW.Nous avons ensuite étudié dans quelle mesure le gain de fonction de Cxcr4 muté affecte lesprocessus de thymopoïèse, de lymphopoïèse B et de granulopoïèse. Ainsi, nous avons pumontrer que l’hyperactivité du récepteur muté altère la lymphopoïèse B et T, et qu’elleperturbe le trafic des leucocytes dans les organes lymphoïdes secondaires. En effet, la rateprésente une forte hypoplasie qui s’accompagne d’une diminution aussi bien des lymphocytesB (LB) et T (LT), alors que nous avons observé une hyperplasie ganglionnaire qui secaractérise par une augmentation très importante des LB et LT, et s’accompagne d’unedésorganisation de l’architecture ganglionnaire. Ainsi, la lymphopénie circulante pourraits’expliquer par une diminution de production des lymphocytes et une altération du traficpériphérique de ces cellules dans les tissus lymphoïdes secondaires. Enfin, l’administration àce modèle murin d’un antagoniste de CXCR4, l’AMD3100, a permis de corriger la lymphoneutropéniecirculante, offrant une nouvelle piste thérapeutique.Le modèle murin Cxcr4+/1013 offre de nombreuses perspectives pour la compréhensiondes mécanismes moléculaires du gain de fonction du récepteur muté, notamment desinteractions de CXCR4 avec ses partenaires intracellulaire (ex : GRK3). Il sera égalementutiliser pour tester l’efficacité et la tolérance à long terme de molécules capables d’empêcherl’induction de voies de signalisation via CXCR4 afin de développer de nouvelles approchesthérapeutiques plus spécifiques du SW