A first-in-human study investigating biodistribution, safety and recommended dose of a new radiolabeled MAb targeting FZD10 in metastatic synovial sarcoma patients

Background: Synovial Sarcomas (SS) are rare tumors occurring predominantly in adolescent and young adults with a dismal prognosis in advanced phases. We report a first-in-human phase I of monoclonal antibody (OTSA-101) targeting FZD10, overexpressed in most SS but not present in normal tissues, labelled with radioisotopes and used as a molecular vehicle to specifically deliver radiation to FZD10 expressing SS lesions. Methods: Patients with progressive advanced SS were included. In the first step of this trial, OTSA-101 in vivo biodistribution and lesions uptake were evaluated by repeated whole body planar and SPECT-CT scintigraphies from H1 till H144 after IV injection of 187 MBq of 111In-OTSA-101. A 2D dosimetry study also evaluated the liver absorbed dose when using 90Y-OTSA-101. In the second step, those patients with significant tumor uptake were randomized between 370 MBq (Arm A) and 1110 MBq (Arm B) of 90Y-OTSA-101 for radionuclide therapy. Results: From January 2012 to June 2015, 20 pts. (median age 43 years [21–67]) with advanced SS were enrolled. Even though 111In-OTSA-101 liver uptake appeared to be intense, estimated absorbed liver dose was less than 20 Gy for each patient. Tracer intensity was greater than mediastinum in 10 patients consistent with sufficient tumor uptake to proceed to treatment with 90Y-OTSA-101: 8 were randomized (Arm A: 3 patients and Arm B: 5 patients) and 2 were not randomized due to worsening PS. The most common Grade ≥ 3 AEs were reversible hematological disorders, which were more frequent in Arm B. No objective response was observed. Best response was stable disease in 3/8 patients lasting up to 21 weeks for 1 patient. Conclusions: Radioimmunotherapy targeting FZD10 is feasible in SS patients as all patients presented at least one lesion with 111In-OTSA-101 uptake. Tumor uptake was heterogeneous but sufficient to select 50% of pts. for 90Y-OTSA-101 treatment. The recommended activity for further clinical investigations is 1110 MBq of 90Y-OTSA-101. However, because of hematological toxicity, less energetic particle emitter radioisopotes such as Lutetium 177 may be a better option to wider the therapeutic index. Trial registration: The study was registered on the NCT01469975 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01469975 ) website with a registration code NCT01469975 on November the third, 2011

Radiothérapie interne vectorisée appliquée aux synovialosarcomes : mise en place d'une étude de phase 1

Vectorized Radionuclide Therapy allows a more elective systemic irradiation of metastatic cancer lesions. We are reporting a first in human phase I study set up at the Léon Bérard Cancer Centre for the treatment of patients with synovialosarcoma metastases. Following a theranostic scheme, an imaging and dosimetry step was performed to study the biodistribution of the diagnostic radiopharmaceutical (DRP) companion of the therapeutic radiopharmaceutical (TRP). In case of favorable biodistribution (tumor uptake greater that surrounding healthy organs tracer uptake) allowing IVR to be considered with a tumoricidal effect while limiting the side effects of irradiated healthy tissues, patients received the TRP. A total of 20 patients were included. Ten of them were eligible for the therapeutic phase: 2 could not be treated due to disease progression and 8 were treated, including 1 patient who received a 2nd injection after disease stabilization. The side effects were mainly hematological. Treatment responses were transient stabilizations. In response to these modest results, we conducted a more in-depth dosimetric study to better understand them. We will discuss possible ways to optimize this treatment, based in particular on RIV studies that have shown real benefits for patientsLa radiothérapie interne vectorisée (RIV) permet une irradiation systémique la plus élective possible des lésions métastatiques de cancers. Nous rapportons une étude de phase I avec première injection à l’homme mise en place au Centre Léon Bérard pour le traitement de patients porteurs de métastases de synovialosarcomes. Sur un schéma théranostique, une étape d’imagerie et de dosimétrie était réalisée afin d’étudier la biodistribution du radiopharmaceutique diagnostique (RPD) compagnon du radiopharmaceutique thérapeutique (RPT). En cas de biodistribution favorable (fixation tumorale supérieure aux organes sains environnant) permettant d’envisager la RIV avec un effet tumoricide tout en limitant les effets secondaires de l’irradiation de tissus sains, les patients recevaient le RPT. Au total 20 patients ont été inclus. Dix d’entre eux étaient éligibles à la phase thérapeutique : 2 n’ont pas pu être traités du fait d’une progression de la maladie et 8 ont été traités, incluant 1 patiente ayant pu recevoir une 2ème injection de RPT du fait d’une stabilisation de la maladie. Les effets secondaires ont été principalement hématologiques. Les réponses au traitement ont été des stabilisations transitoires. Face à ces résultats modestes, nous avons réalisé une étude dosimétrique plus approfondie pour mieux les comprendre. Nous discuterons des voies possibles pour optimiser ce traitement en s’appuyant notamment sur les études de RIV ayant montré de réels bénéfices pour les patient

Vectorized radionuclide therapy applied to synovial sarcoma : implementation of a phase 1 study

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) permet une irradiation systémique la plus élective possible des lésions métastatiques de cancers. Nous rapportons une étude de phase I avec première injection à l’homme mise en place au Centre Léon Bérard pour le traitement de patients porteurs de métastases de synovialosarcomes. Sur un schéma théranostique, une étape d’imagerie et de dosimétrie était réalisée afin d’étudier la biodistribution du radiopharmaceutique diagnostique (RPD) compagnon du radiopharmaceutique thérapeutique (RPT). En cas de biodistribution favorable (fixation tumorale supérieure aux organes sains environnant) permettant d’envisager la RIV avec un effet tumoricide tout en limitant les effets secondaires de l’irradiation de tissus sains, les patients recevaient le RPT. Au total 20 patients ont été inclus. Dix d’entre eux étaient éligibles à la phase thérapeutique : 2 n’ont pas pu être traités du fait d’une progression de la maladie et 8 ont été traités, incluant 1 patiente ayant pu recevoir une 2ème injection de RPT du fait d’une stabilisation de la maladie. Les effets secondaires ont été principalement hématologiques. Les réponses au traitement ont été des stabilisations transitoires. Face à ces résultats modestes, nous avons réalisé une étude dosimétrique plus approfondie pour mieux les comprendre. Nous discuterons des voies possibles pour optimiser ce traitement en s’appuyant notamment sur les études de RIV ayant montré de réels bénéfices pour les patientsVectorized Radionuclide Therapy allows a more elective systemic irradiation of metastatic cancer lesions. We are reporting a first in human phase I study set up at the Léon Bérard Cancer Centre for the treatment of patients with synovialosarcoma metastases. Following a theranostic scheme, an imaging and dosimetry step was performed to study the biodistribution of the diagnostic radiopharmaceutical (DRP) companion of the therapeutic radiopharmaceutical (TRP). In case of favorable biodistribution (tumor uptake greater that surrounding healthy organs tracer uptake) allowing IVR to be considered with a tumoricidal effect while limiting the side effects of irradiated healthy tissues, patients received the TRP. A total of 20 patients were included. Ten of them were eligible for the therapeutic phase: 2 could not be treated due to disease progression and 8 were treated, including 1 patient who received a 2nd injection after disease stabilization. The side effects were mainly hematological. Treatment responses were transient stabilizations. In response to these modest results, we conducted a more in-depth dosimetric study to better understand them. We will discuss possible ways to optimize this treatment, based in particular on RIV studies that have shown real benefits for patient

Object Localization in Blurred and Jumbled Scenes: Differences between Myopic and Emmetropic Observers

PURPOSE. To compare the effects of transient blur constraints on the perception of natural scenes in myopic and emmetropic observers. When natural images are blurred, the global structure of the scene-its context-becomes essential for decision making. The authors also aimed to control whether the difference in performance between myopes and emmetropes, if any, resulted from the ability to use contextual information or the ability to process blurred features. METHODS. Twenty-four subjects (13 emmetropes, 11 myopes) participated in the study. Subjects were instructed to fixate a target in a scene. Low-pass-filtered images were briefly displayed (100 ms) with normal or jumbled structures. The experiment was repeated three times to assess the ability of subjects to adapt to the imposed blur constraints. RESULTS. Results showed that myopes performed better than emmetropes only when scene context was available. Myopes also adapted faster to the jumbling constraint. However, after three repetitions, both groups reached the same level of performance. CONCLUSIONS. The present study demonstrated that myopes did not perform better than emmetropes in a transiently blurred environment, but they exhibited better and faster ability to adapt their perceptual strategies to the visual constraints by learning to make use of the relevant information available in the images displayed. (Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47: 4146 -4151

Etude épidémiologique descriptive de 831 cas de coliques médicales en France dans le département des Yvelines (1994-2004)

L'objectif de cette étude est de caractériser une population de chevaux en Ile de France, issus de la clientèle d'un vétérinaire équin itinérant, et d'en émettre des hypothèses de facteurs de risques de coliques. Il s'agit d'une étude épidémiologique descriptive portant sur 831 cas de coliques, vus entre 1994 et 2004. L'ensemble de la population est constituée de chevaux vivant en box, pratiquant une activité de cheval de sport. La prévalence des coliques est de 6% par an. Le diagnostic de colique concerne principalement le gros intestin. Le taux de récidive est de 30% environ, en particulier lorsque les chevaux ont présenté un déplacement de colon. Ceux-ci semblent être prédisposés à recommencer ce type de coliques par la suite. L'étude met en évidence un coût plus important pour les coliques mettant enjeu le pronostic vital, comme les coliques d'intestin grêle. Ceci mérite d'être complétée par une étude analytique, afin de confirmer ou d'infirmer les hypothèses émises.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Evaluation de l'hémostase chez des chevaux atteints de pousse

La pousse (obstruction récurrente des voies respiratoires) est une maladie inflammatoire des voies respiratoires très fréquente chez le cheval. Cette maladie possède de nombreuses similarités avec l asthme chez l homme. Or, des études récentes montrent que, comme dans l asthme chez l homme, la réaction inflammatoire caractéristique de la pousse chez le cheval pourrait induire une altération de l hémostase. La thrombélastographie (TEG) est une méthode qui évalue l hémostase de façon globale et prend en compte la contribution des plaquettes et de la fibrine dans le processus de formation du caillot. C est pourquoi l objectif de cette étude est de déterminer, à l aide de la TEG, si les chevaux atteints de pousse présentent une activation de l hémostase. Six chevaux atteints de pousse et cinq chevaux contrôles ont été exposés à des poussières de l environnement dans une écurie pendant 30 jours. L examen clinique, la fonction respiratoire, les analyses de TEG et hémato-biochimiques ont été évalués à l issue de ces trente jours. Les chevaux atteints de pousse, comparés aux chevaux contrôles, ont montré, au cours de cette étude, une augmentation significative de la valeur des tests de fonction pulmonaire. Les analyses de TEG effectuées en duplicata trente minutes après le prélèvement sanguin, mettent en évidence une augmentation significative de la fermeté maximale du caillot (MA) chez les chevaux atteints de pousse. Les résultats des analyses hématobiochimiques n ont pas montré de différence significative entre les deux groupes de chevaux. Les résultats de cette étude montent une altération globale de l hémostase chez les chevaux atteints de pousse et, en particulier une hypercoagulabilité. Le désordre peut-être dû à une altération d une, ou de plusieurs, étape(s) de la coagulation. Des tests supplémentaires sont nécessaires pour apporter des précisions sur l origine de l altération de l hémostase chez ces chevaux. Les causes et la contribution de cette altération de l hémostase dans la pathogénie de la pousse restent à déterminer.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Radiothérapie vectorisée des tumeurs neuro-endocrines métastasées (démarche décisionnelle entre MIBG-iode-131 et octréoscan®)

PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF