Characterization of in vitro and in vivo metabolism of antazoline using liquid chromatography-tandem mass spectrometry

Antazoline (ANT) was recently shown to be an effective and safe antiarrhythmic drug in the termination of atrial fibrillation. However, the drug is still not listed in clinical guidelines. No data on ANT metabolism in humans is available. We used liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry to identify and characterize metabolites of ANT. We analyzed plasma of volunteers following a single intravenous administration of 100 mg of ANT mesylate and in in vitro cultures of human hepatocytes. We revealed that ANT was transformed into at least 15 metabolites and we investigated the role of cytochrome P450 isoforms. CYP2D6 was the main one involved in the fast metabolism of ANT. The biotransformation of ANT by CYP2C19 was much slower. The main Phase I metabolite was M1 formed by the removal of phenyl and metabolite M2 with hydroxyl in the para position of phenyl. Glucuronidation was the leading Phase II metabolism. Further study on pharmacokinetics of the metabolites would allow us to better understand the activity profile of ANT and to predict its potential clinical applications. Ultimately, further investigation of the activity profile of the new hydroxylated M2 metabolite of ANT might result in an active substance with a different pharmacological profile than the parent molecule, and potentially a new drug candidate

Trap-integrated fluorescence detection based on silicon photomultipliers in a cryogenic Penning trap

We present a fluorescence-detection system for laser-cooled 9Be+ ions based on silicon photomultipliers (SiPM) operated at 4 K and integrated into our cryogenic 1.9 T multi-Penning-trap system. Our approach enables fluorescence detection in a hermetically-sealed cryogenic Penning-trap chamber with limited optical access, where state-of-the-art detection using a telescope and photomultipliers at room temperature would be extremely difficult. We characterize the properties of the SiPM in a cryocooler at 4 K, where we measure a dark count rate below 1/s and a detection efficiency of 2.5(3) %. We further discuss the design of our cryogenic fluorescence-detection trap, and analyze the performance of our detection system by fluorescence spectroscopy of 9Be+ ion clouds during several runs of our experiment.Comment: 12 pages, 11 figure

Synthesis, computational and experimental pharmacological studies for (thio)ether-triazine 5-HT6R ligands with noticeable action on AChE/BChE and chalcogen-dependent intrinsic activity in search for new class of drugs against Alzheimer's disease

Alzheimer's disease is becoming a growing problem increasing at a tremendous rate. Serotonin 5-HT6 receptors appear to be a particularly attractive target from a therapeutic perspective, due to their involvement not only in cognitive processes, but also in depression and psychosis. In this work, we present the synthesis and broad biological characterization of a new series of 18 compounds with a unique 1,3,5-triazine backbone, as potent 5-HT6 receptor ligands. The main aim of this research is to compare the biological activity of the newly synthesized sulfur derivatives with their oxygen analogues and their N-demethylated O- and S-metabolites obtained for the first time. Most of the new triazines displayed high affinity (Ki < 200 nM) and selectivity towards 5-HT6R, with respect to 5-HT2AR, 5-HT7R, and D2R, in the radioligand binding assays. For selected, active compounds crystallographic studies, functional bioassays, and ADME-Tox profile in vitro were performed. The exciting novelty is that the sulfur derivatives exhibit an agonistic mode of action contrary to all other compounds obtained to date in this chemical class herein and previously reported. Advanced computational studies indicated that this intriguing functional shift might be caused by presence of chalcogen bonds formed only by the sulfur atom. In addition, the N-demethylated derivatives have emerged highly potent antioxidants and, moreover, show a significant improvement in metabolic stability compared to the parent structures. The cholinesterase study present micromolar inhibitory AChE and BChE activity for both 5-HT6 agonist 19 and potent antagonist 5. Finally, the behavioral experiments of compound 19 demonstrated its antidepressant-like properties and slight ability to improve cognitive deficits, without inducing memory impairments by itself. Described pharmacological properties of both compounds (5 and 19) allow to give a design clue for the development of multitarget compounds with 5-HT6 (both agonist and antagonist)/AChE and/or BChE mechanism in the group of 1,3,5-triazine derivatives

Status of the GBAR experiment at CERN

International audienceThe GBAR experiment aims at measuring the free fall of antihydrogen atoms in the terrestrial gravitational field. It is located at CERN in the AD area. It is the first experiment which has been connected to the ELENA low energy antiproton ring that started commissioning in the summer of 2018. First tests with antiproton and positron beams were performed in summer and fall of 2018. The status and plans of the experiment are described in this document

Étude de la production d'atomes et d'ions d'antihydrogène par réaction d'échange de charge avec du positronium

Le but principal de la collaboration GBAR est de mesurer le comportement d'atomes d'antihydrogène sous l'effet de la gravité terrestre. Ceci est fait en mesurant la chute libre classique d'atomes d'antihydrogène, qui est un test direct du principe d'équivalence faible pour l'antimatière. La première étape de l'expérience est de produire des ions d'antihydrogène et de les amener dans un piège de Paul, où ils peuvent être refroidis à une température de l'ordre du μK en utilisant la technique du refroidissement sympathique avec des ions Be⁺ eux-mêmes mis dans leur état fondamental par la technique Raman à bande latérale. Une température de l'ordre du μK correspond à une vitesse de la particule de l'ordre de 1 m/s. Une fois cette vitesse atteinte, l'ion antihydrogène peut être neutralisé et commence sa chute. Ceci permet une précision de 1 % sur la mesure de l’accélération gravitationnelle g pour l’antimatière avec environ 1500 événements. Cependant, pour mesurer la chute libre, il faut d'abord produire l'ion antihydrogène. Celui-ci est formé dans les réactions d'échange de charge entre des antiprotons et des antihydrogènes avec du positronium. Positronium et atomes d'antihydrogène peut se trouver soit à l’état fondamental, soit dans un état excité. Une étude expérimentale de la mesure de la section efficace de ces deux réactions est décrite dans cette thèse. La production de l'atome d'antihydrogène ainsi que de l'ion se passe à l’intérieur d'une cavité. La formation d'un antihydrogène ion lors d'une interaction entre faisceaux requiert environ 5x10⁶ antiprotons/paquet et quelques 10¹¹ Ps/cm⁻³ de densité de positronium à l’intérieur d'une cavité. Celle-ci est produite par un faisceau contenant 5x10¹⁰ positrons par paquet. La production de faisceaux aussi intenses avec les propriétés requises est en soi un challenge. Le développement de la source de positrons de GBAR est décrite. Celle-ci est basée sur un accélérateur linéaire à électrons de 9 MeV. Le faisceau d’électrons est incident sur une cible de tungstène où les positrons sont créés par rayonnement de freinage (gammas) et création de paires. Une partie des positrons ainsi créés diffusent à nouveau dans un modérateur de tungstène en réduisant leur énergie à environ 3 eV. Ces particules sont re-accélérées à une énergie d'environ 53 eV. Aujourd'hui, le flux mesuré de positrons est au niveau de 6x10⁷ e⁺/s, soit quelques fois. Puis la thèse comporte une courte description des préparatifs pour les faisceaux d'antiprotons ou de protons, terminée par un chapitre sur le taux de production attendu d'atomes et d'ions d'antihydrogène. En aval de la réaction, les faisceaux d'antiprotons, d'atomes et d'ions d'antihydrogène sont guidés vers leur système de détection. Ceux-ci ont été conçus de façon à permettre la détection d'un à plusieurs milliers d'atomes d'antihydrogène, un seul ion antihydrogène et tous les 5x10⁶ antiprotons. Ceci est particulièrement difficile parce que l'annihilation des antiprotons crée beaucoup de particules secondaires qui peuvent perturber la mesure d'un atome ou ion. La majeure partie de la thèse consiste en la description des bruits de fond attendus pour la détection des atomes et ions d'antihydrogène. De plus, le système de détection permet de mesurer les sections efficaces pour les réactions symétriques de production d'atomes et d'ions hydrogèene par échange de charge entre protons et positronium. La partie production d’antihydrogène ions de l’expérience a été complètement installée au CERN en 2018. Les premiers tests avec des antiprotons provenant du décélérateur ELENA ont été effectués. Actuellement, l’expérience est testée avec des positrons et des protons, de façon à former des atomes et ions hydrogène. Une optimisation de la production de ces ions de matière aidera à se préparer pour la prochaine période de faisceau d'antiprotons en 2021.The main goal of the GBAR collaboration is to measure the Gravitational Behaviour of Antihydrogen at Rest. It is done by measuring the classical free fall of neutral antihydrogen, which is a direct test of the weak equivalence principle for antimatter. The first step of the experiment is to produce the antihydrogen ion and catch it in a Paul trap, where it can be cooled to μK temperature using ground state Raman sideband sympathetic cooling. The μK temperature corresponds to particle velocity in the order of 1 m/s. Once such velocity is reached, the antihydrogen ion can be neutralised and starts to fall. This allows reaching 1 % precision on the measurement of the gravitational acceleration g for antimatter with about 1500 events. Later, it would be possible to reach 10⁻⁵ - 10⁻⁶ precision by measuring the gravitational quantum states of cold antihydrogen. However, in order to measure the free fall, firstly the antihydrogen ion has to be produced. It is formed in the charge exchange reactions between antiproton/antihydrogen and positronium. Positronium and antihydrogen atoms can be either in a ground state or in an excited state. An experimental study of the cross section measurement for these two reactions is described in the presented thesis. The antihydrogen atom and ion production takes place in a cavity. The formation of one antihydrogen ion in one beam crossing requires about 5x10⁶ antiprotons/bunch and a few 10¹¹ Ps/cm⁻³ positronium density inside the cavity, which is produced with a beam containing 5x10¹⁰ positrons per bunch. The production of such intense beams with required properties is a challenging task. First, the development of the positron source is described. The GBAR positron source is based on a 9 MeV linear electron accelerator. The relatively low energy was chosen to avoid activation of the environment. The electron beam is incident on a tungsten target where positrons are created from Bremsstrahlung radiation (gammas) through the pair creation process. Some of the created positrons undergo a further diffusion in the tungsten moderator reducing their energy to about 3 eV. The particles are re-accelerated to about 53 eV energy and are adiabatically transported to the next stage of the experiment. Presently, the measured positron flux is at the level of 6x10⁷ e⁺/s, which is a few times higher than intensities reached with radioactive sources. Then, the thesis features a short description of the antiproton/proton beam preparations, finalised with a chapter about the expected antihydrogen atom and ion production yield. After the reaction, antiproton, antihydrogen atom, and ion beams are guided to the detection system. It is made to allow for detection from 1 to a few thousand antihydrogen atoms, a single antihydrogen ion and all 5x10⁶ antiprotons. It is especially challenging because antiproton annihilation creates a lot of secondary particles which may disturb measurements of single antihydrogen atoms and ions. The main part of the Thesis is the description of the expected background for the antihydrogen atom and ion detection. Additionally, the detection system allows measuring the cross sections for the symmetric reactions of a hydrogen atom and ion production through charge exchange between protons and positronium. The antihydrogen ion production part of the experiment was fully installed at CERN in 2018. The first tests with antiprotons from the ELENA decelerator were done. Currently, the experiment is being commissioned with positrons and protons, in order to perform the hydrogen atom and ion formation. The optimisation of the ion production with matter will help to be fully prepared for the next antiproton beam time in 2021

Étude de la production d'atomes et d'ions d'antihydrogène par réaction d'échange de charge avec du positronium

The main goal of the GBAR collaboration is to measure the Gravitational Behaviour of Antihydrogen at Rest. It is done by measuring the classical free fall of neutral antihydrogen, which is a direct test of the weak equivalence principle for antimatter. The first step of the experiment is to produce the antihydrogen ion and catch it in a Paul trap, where it can be cooled to μK temperature using ground state Raman sideband sympathetic cooling. The μK temperature corresponds to particle velocity in the order of 1 m/s. Once such velocity is reached, the antihydrogen ion can be neutralised and starts to fall. This allows reaching 1 % precision on the measurement of the gravitational acceleration g for antimatter with about 1500 events. Later, it would be possible to reach 10⁻⁵ - 10⁻⁶ precision by measuring the gravitational quantum states of cold antihydrogen. However, in order to measure the free fall, firstly the antihydrogen ion has to be produced. It is formed in the charge exchange reactions between antiproton/antihydrogen and positronium. Positronium and antihydrogen atoms can be either in a ground state or in an excited state. An experimental study of the cross section measurement for these two reactions is described in the presented thesis. The antihydrogen atom and ion production takes place in a cavity. The formation of one antihydrogen ion in one beam crossing requires about 5x10⁶ antiprotons/bunch and a few 10¹¹ Ps/cm⁻³ positronium density inside the cavity, which is produced with a beam containing 5x10¹⁰ positrons per bunch. The production of such intense beams with required properties is a challenging task. First, the development of the positron source is described. The GBAR positron source is based on a 9 MeV linear electron accelerator. The relatively low energy was chosen to avoid activation of the environment. The electron beam is incident on a tungsten target where positrons are created from Bremsstrahlung radiation (gammas) through the pair creation process. Some of the created positrons undergo a further diffusion in the tungsten moderator reducing their energy to about 3 eV. The particles are re-accelerated to about 53 eV energy and are adiabatically transported to the next stage of the experiment. Presently, the measured positron flux is at the level of 6x10⁷ e⁺/s, which is a few times higher than intensities reached with radioactive sources. Then, the thesis features a short description of the antiproton/proton beam preparations, finalised with a chapter about the expected antihydrogen atom and ion production yield. After the reaction, antiproton, antihydrogen atom, and ion beams are guided to the detection system. It is made to allow for detection from 1 to a few thousand antihydrogen atoms, a single antihydrogen ion and all 5x10⁶ antiprotons. It is especially challenging because antiproton annihilation creates a lot of secondary particles which may disturb measurements of single antihydrogen atoms and ions. The main part of the Thesis is the description of the expected background for the antihydrogen atom and ion detection. Additionally, the detection system allows measuring the cross sections for the symmetric reactions of a hydrogen atom and ion production through charge exchange between protons and positronium. The antihydrogen ion production part of the experiment was fully installed at CERN in 2018. The first tests with antiprotons from the ELENA decelerator were done. Currently, the experiment is being commissioned with positrons and protons, in order to perform the hydrogen atom and ion formation. The optimisation of the ion production with matter will help to be fully prepared for the next antiproton beam time in 2021.Le but principal de la collaboration GBAR est de mesurer le comportement d'atomes d'antihydrogène sous l'effet de la gravité terrestre. Ceci est fait en mesurant la chute libre classique d'atomes d'antihydrogène, qui est un test direct du principe d'équivalence faible pour l'antimatière. La première étape de l'expérience est de produire des ions d'antihydrogène et de les amener dans un piège de Paul, où ils peuvent être refroidis à une température de l'ordre du μK en utilisant la technique du refroidissement sympathique avec des ions Be⁺ eux-mêmes mis dans leur état fondamental par la technique Raman à bande latérale. Une température de l'ordre du μK correspond à une vitesse de la particule de l'ordre de 1 m/s. Une fois cette vitesse atteinte, l'ion antihydrogène peut être neutralisé et commence sa chute. Ceci permet une précision de 1 % sur la mesure de l’accélération gravitationnelle g pour l’antimatière avec environ 1500 événements. Cependant, pour mesurer la chute libre, il faut d'abord produire l'ion antihydrogène. Celui-ci est formé dans les réactions d'échange de charge entre des antiprotons et des antihydrogènes avec du positronium. Positronium et atomes d'antihydrogène peut se trouver soit à l’état fondamental, soit dans un état excité. Une étude expérimentale de la mesure de la section efficace de ces deux réactions est décrite dans cette thèse. La production de l'atome d'antihydrogène ainsi que de l'ion se passe à l’intérieur d'une cavité. La formation d'un antihydrogène ion lors d'une interaction entre faisceaux requiert environ 5x10⁶ antiprotons/paquet et quelques 10¹¹ Ps/cm⁻³ de densité de positronium à l’intérieur d'une cavité. Celle-ci est produite par un faisceau contenant 5x10¹⁰ positrons par paquet. La production de faisceaux aussi intenses avec les propriétés requises est en soi un challenge. Le développement de la source de positrons de GBAR est décrite. Celle-ci est basée sur un accélérateur linéaire à électrons de 9 MeV. Le faisceau d’électrons est incident sur une cible de tungstène où les positrons sont créés par rayonnement de freinage (gammas) et création de paires. Une partie des positrons ainsi créés diffusent à nouveau dans un modérateur de tungstène en réduisant leur énergie à environ 3 eV. Ces particules sont re-accélérées à une énergie d'environ 53 eV. Aujourd'hui, le flux mesuré de positrons est au niveau de 6x10⁷ e⁺/s, soit quelques fois. Puis la thèse comporte une courte description des préparatifs pour les faisceaux d'antiprotons ou de protons, terminée par un chapitre sur le taux de production attendu d'atomes et d'ions d'antihydrogène. En aval de la réaction, les faisceaux d'antiprotons, d'atomes et d'ions d'antihydrogène sont guidés vers leur système de détection. Ceux-ci ont été conçus de façon à permettre la détection d'un à plusieurs milliers d'atomes d'antihydrogène, un seul ion antihydrogène et tous les 5x10⁶ antiprotons. Ceci est particulièrement difficile parce que l'annihilation des antiprotons crée beaucoup de particules secondaires qui peuvent perturber la mesure d'un atome ou ion. La majeure partie de la thèse consiste en la description des bruits de fond attendus pour la détection des atomes et ions d'antihydrogène. De plus, le système de détection permet de mesurer les sections efficaces pour les réactions symétriques de production d'atomes et d'ions hydrogèene par échange de charge entre protons et positronium. La partie production d’antihydrogène ions de l’expérience a été complètement installée au CERN en 2018. Les premiers tests avec des antiprotons provenant du décélérateur ELENA ont été effectués. Actuellement, l’expérience est testée avec des positrons et des protons, de façon à former des atomes et ions hydrogène. Une optimisation de la production de ces ions de matière aidera à se préparer pour la prochaine période de faisceau d'antiprotons en 2021

QED radiative corrections for electroproduction: modernising the COMPASS code - Summer Student Programme 2015 - Final Report

Program TERAD is a well known tool to calculate radiative corrections for an inclusive lepton-nucleus deep inelastic scattering. It was originally written in FORTRAN 77. Several collaborations were using it for many yearsw adding corrections using the Patchy package. After years of using Patchy and TERAD together it needed to be reordered. The new version, called Terad15, is described in this report. It has the same functionality as the old TERAD but is written only in FORTRAN 77