Utilização de B-hidroxioxazolinas quirais como catalisadores para a adição estereosseletiva de reagentes organozinco a aldeídos

Resumo: Álcoois quirais, secundários e acetilênicos, constituem classes de compostos de grande interesse, pois são intermediários de síntese muito versáteis, sendo utilizados para a obtenção de uma série de produtos quirais, incluindo produtos naturais e compostos bioativos. Quando comparados a reagentes organolitio e organomagnésio, reagentes organozinco apresentam baixa reatividade frente a compostos carbonilados, mas sua reatividade pode ser aumentada utilizando ligantes apropriados. Vários exemplos de adição estereosseletiva de reagentes organozinco a compostos carbonilados, utilizando dietilzinco e ligantes quirais, têm sido relatados. Trabalhos realizados pelo grupo na adição de dietilzinco a aldeídos, utilizando ?-hidroxioxazolinas como ligantes quirais, levaram a obtenção de álcoois secundários em excesso enantiomérico de até 94%. O presente trabalho apresenta os resultados referentes ao estudo envolvendo oito novas ?- hidroxioxazolinas, utilizadas na adição estereosseletiva de reagentes organozinco a aldeídos. As oxazolinas foram obtidas a partir da reação clássica de um ácido carboxílico, com um aminoálcool. O ânion de lítio da oxazolina foi gerado utilizando-se solução de n- BuLi em hexano, o qual foi adicionado às cetonas naturais cânfora, fencona e mentona. As ?-hidroxioxazolinas catalisaram e induziram estereosseletividade nas reações de adição de dietilzinco a aldeídos, e apesar de os excessos enantioméricos não excederem os obtidos anteriormente, os resultados complementam os estudos anteriores devendo auxiliar no desenvolvimento do mecanismo operante neste tipo de reação. Ânions de zinco derivados de alquinos foram adicionados estereosseletivamente a aldeídos com sucesso, utilizando os ligantes sintetizados pelo grupo. Adição esta que só foi possível pela presença dos ligantes, que promovem a formação dos acetiletos de zinco, comprovando o potencial dos compostos estudados. Cálculos computacionais estão sendo efetuados e serão confrontados com os resultados experimentais visando a construção de um modelo que permita antecipar os efeitos dos substituintes no curso estereosseletivo dessas reações, o que possibilitará o "design" de novos catalisadores oxazolínicos ainda mais eficientes que os sintetizados até então

Direct Oxidation of Csp3 -H bonds using in Situ Generated Trifluoromethylated Dioxirane in Flow.

A fast, scalable, and safer Csp 3 -H oxidation of activated and un-activated aliphatic chains can be enabled by methyl(trifluoromethyl)dioxirane (TFDO). The continuous flow platform allows the in situ generation of TFDO gas and its rapid reactivity toward tertiary and benzylic Csp3 -H bonds. The process exhibits a broad scope and good functional group compatibility (28 examples, 8-99 %). The scalability of this methodology is demonstrated on 2.5 g scale oxidation of adamantane.The authors gratefully acknowledge the Walloon region (Bel-gium)-DG06 (Convention no. 7240) for fundin

Organic photocatalysis for the radical couplings of boronic acid derivatives in batch and flow.

We report an acridium-based organic photocatalyst as an efficient replacement for iridium-based photocatalysts to oxidise boronic acid derivatives by a single electron process. Furthermore, we applied the developed catalytic system to the synthesis of four active pharmaceutical ingredients (APIs). A straightforward scale up approach using continuous flow photoreactors is also reported affording gram an hour throughput

Cyclopropanation using flow-generated diazo compounds.

We have devised a room temperature process for the cyclopropanation of electron-poor olefins using unstabilised diazo compounds, generated under continuous flow conditions. This protocol was applied to a wide range of different diazo species to generate functionalised cyclopropanes which are valuable 3D building blocks.We are grateful to Pfizer Worldwide Research and Development (CB, RJI and JMH), the Swiss National Science Foundation (DNT), CAPES (RL, no 9865/13-6) and the EPSRC (SVL, grant no EP/K0099494/1 and no EP/K039520/1) for financial support.This is the final published article, originally published in Organic & Biomolecular Chemistry, 2015,13, 2550-2554 DOI: 10.1039/C5OB00019

Photochemical Homologation for the Preparation of Aliphatic Aldehydes in Flow

Cheap and readily available aqueous formaldehyde was used as a formylating reagent in a homologation reaction with nonstabilized diazo compounds, enabled by UV photolysis of bench-stable oxadiazolines in a flow photoreactor. Various aliphatic aldehydes were synthesized along with the corresponding derivatized alcohols and benzimidazoles. No transition-metal catalyst or additive was required to affect the reaction, which proceeded at room temperature in 80 min.</p

Utilização de B-hidroxioxazolinas quirais como catalisadores para a adição estereosseletiva de reagentes organozinco a aldeídos

Resumo: Álcoois quirais, secundários e acetilênicos, constituem classes de compostos de grande interesse, pois são intermediários de síntese muito versáteis, sendo utilizados para a obtenção de uma série de produtos quirais, incluindo produtos naturais e compostos bioativos. Quando comparados a reagentes organolitio e organomagnésio, reagentes organozinco apresentam baixa reatividade frente a compostos carbonilados, mas sua reatividade pode ser aumentada utilizando ligantes apropriados. Vários exemplos de adição estereosseletiva de reagentes organozinco a compostos carbonilados, utilizando dietilzinco e ligantes quirais, têm sido relatados. Trabalhos realizados pelo grupo na adição de dietilzinco a aldeídos, utilizando ?-hidroxioxazolinas como ligantes quirais, levaram a obtenção de álcoois secundários em excesso enantiomérico de até 94%. O presente trabalho apresenta os resultados referentes ao estudo envolvendo oito novas ?- hidroxioxazolinas, utilizadas na adição estereosseletiva de reagentes organozinco a aldeídos. As oxazolinas foram obtidas a partir da reação clássica de um ácido carboxílico, com um aminoálcool. O ânion de lítio da oxazolina foi gerado utilizando-se solução de n- BuLi em hexano, o qual foi adicionado às cetonas naturais cânfora, fencona e mentona. As ?-hidroxioxazolinas catalisaram e induziram estereosseletividade nas reações de adição de dietilzinco a aldeídos, e apesar de os excessos enantioméricos não excederem os obtidos anteriormente, os resultados complementam os estudos anteriores devendo auxiliar no desenvolvimento do mecanismo operante neste tipo de reação. Ânions de zinco derivados de alquinos foram adicionados estereosseletivamente a aldeídos com sucesso, utilizando os ligantes sintetizados pelo grupo. Adição esta que só foi possível pela presença dos ligantes, que promovem a formação dos acetiletos de zinco, comprovando o potencial dos compostos estudados. Cálculos computacionais estão sendo efetuados e serão confrontados com os resultados experimentais visando a construção de um modelo que permita antecipar os efeitos dos substituintes no curso estereosseletivo dessas reações, o que possibilitará o "design" de novos catalisadores oxazolínicos ainda mais eficientes que os sintetizados até então

Síntese de álcoois quirais e 2-pirazolinas em batelada e fluxo contínuo

Orientador : Prof. Dr. Francisco de Assis MarquesTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 22/01/2016Inclui referências : f. 104-112Resumo: Neste trabalho, a classe de ligantes desenvolvida pelo grupo, as ?- hidroxioxazolinas, foi explorada na obtenção de álcoois quirais. O ligante de escolha não foi eficiente na redução estereosseletiva de cetonas utilizando reagentes de boro, e na alquinilação de aldeídos via sais de zinco, não induzindo estereosseletividade na formação do produto. A utilização do mesmo ligante na arilação estereosseletiva de aldeídos utilizando ácidos borônicos fornecendo os produtos desejados com excessos enantioméricos de até 88,6%. A alquinilação estereosseletiva de aldeídos via sal de zinco em sistema de fluxo contínuo foi também estudada. De modo inovador a metodologia foi realizada em batelada utilizando um ligante imobilizado em poliestireno, que foi reutilizado sem considerável perda de atividade, realização inédita na literatura. Demonstrou-se possível realizar a alquinilação de Carreira em fluxo contínuo utilizando efedrina suportada em poliestireno em diferentes sistemas, obtendo-se o produto desejado com resultados de razoáveis a bons. Utilizando loops de injeção e ligante imobilizado em coluna empacotada obteve-se o produto em 93% de rendimento e 75% de excesso enantiomérico. Esta metodologia apresentou problemas de reprodutibilidade. Na segunda etapa do trabalho foi desenvolvida uma plataforma automatizada para a síntese de 2-pirazolinas a partir de aldeídos e hidrazina. O sistema constituído de três etapas sintéticas utilizou como intermediários compostos diazo não estabilizados em reações de cicloadição 1,3-dipolar que levou à obtenção de 13 2-pirazolinas distintas em bons rendimentos. Este sistema também se demonstrou eficiente para a produção de pirazolinas em maiores escalas, levando à obtenção de 1,7 g da 5-(4-bromofenil)-3- etoxicarbonil-2-pirazolina em 7 minutos. Palavras-chave: Catálise quiral, adição estereosseletiva, alquinilação, ácidos borônicos, química em fluxo, automação, pirazolinas, compostos diazo.Abstract: In the first stage of this work, a chiral ?-hydroxyoxazoline developed by the research group was evaluated as chiral ligand in the synthesis of chiral alcohols by different methodologies. The ?-hydroxyoxazoline was not suitable in the stereoselective reduction of ketones using BH3, neither in the zinc salt mediated alkynylation of aldehydes. The use of the ligand in the stereoselective arylation of aldehydes using boronic acids provided the desired product in enantiomeric excesses of up to 88.6%. This work also developed a continuous flow process for the zinc salt mediated stereoselective alkynylation of aldehydes. The methodology was first carried out using a polystyrene immobilized catalyst in batch mode, which led to the desired product and was reused without significant loss in activity. Using the supported catalyst the reaction was performed in continuous flow exploring several different arrangements, which provided modest to good yields and enantiomeric excess. The system that proved to be the best suited for the reaction was composed by a packed bed column containing the supported ligand, injection loops, and dichloromethane as solvent. This system led to the desired product in 93% yield and 75% enantiomeric excess. In the second part of this work, an automated platform for the synthesis of 2- pyrazolines from aldehydes and hydrazine was developed. The system consisted of 3 synthetic steps, and used non-stabilized diazo intermediates, which were produced and stored in a reservoir specially designed for the system. Then the diazo compounds were reacted with olefins, through 1,3-dipolar cycloadditions, to generate 13 different 2- pyrazolines in good yields, all in one automated platform. This work also demonstrates the scaling up for the production of a 2-pyrazoline leading to 1.7 g of the 5-(4-bromophenyl)-3- ethoxycarbonyl-2-pyrazoline in 7 minutes. Keywords: Chiral catalysis, stereoselective addition, alkynylation, boronic acids, flow chemistry, pyrazolines, diazo compounds

Research Data Supporting "Organic Photocatalysis for the Radical Couplings of Boronic Acid Derivatives in Batch and Flow"

Research data associated to the projec