Multicentric Carpotarsal Osteolysis Is Caused by Mutations Clustering in the Amino-Terminal Transcriptional Activation Domain of MAFB

(The American Journal of Human Genetics, 90, 494–501; March 9, 2012)\ud In the published version of this article, the amino acid alteration caused by c.161C>T should have been notated as\ud p.Ser54Leu and not p.Pro54Leu. The wild-type amino acid is incorrectly notated in the main text, in Table 2, and in\ud Figure 4. The authors regret this error. Additionally, The Journal regrets that this erratum, originally requested in 2012,\ud was not published in a timely fashion

Studies on the Cobalt Deficiency in Ruminants (III) : Effects of Thiamine, Glucose and Cobalamin Injection on the Metabolism of Cobalt-deficient Sheep

International audienceN-terminal acetylation is a common protein modification in eukaryotes associated with numerous cellular processes. Inherited mutations in NAA10, encoding the catalytic subunit of the major N-terminal acetylation complex NatA have been associated with diverse, syndromic X-linked recessive disorders, whereas de novo missense mutations have been reported in one male and one female individual with severe intellectual disability but otherwise unspecific phenotypes. Thus, the full genetic and clinical spectrum of NAA10 deficiency is yet to be delineated. We identified three different novel and one known missense mutation in NAA10, de novo in 11 females, and due to maternal germ line mosaicism in another girl and her more severely affected and deceased brother. In vitro enzymatic assays for the novel, recurrent mutations p.(Arg83Cys) and p.(Phe128Leu) revealed reduced catalytic activity. X-inactivation was random in five females. The core phenotype of X-linked NAA10-related N-terminal-acetyltransferase deficiency in both males and females includes developmental delay, severe intellectual disability, postnatal growth failure with severe microcephaly, and skeletal or cardiac anomalies. Genotype–phenotype correlations within and between both genders are complex and may include various factors such as location and nature of mutations, enzymatic stability and activity, and X-inactivation in females

16p11.2 600 kb Duplications confer risk for typical and atypical Rolandic epilepsy

Rolandic epilepsy (RE) is the most common idiopathic focal childhood epilepsy. Its molecular basis is largely unknown and a complex genetic etiology is assumed in the majority of affected individuals. The present study tested whether six large recurrent copy number variants at 1q21, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.11 and 22q11.2 previously associated with neurodevelopmental disorders also increase risk of RE. Our association analyses revealed a significant excess of the 600 kb genomic duplication at the 16p11.2 locus (chr16: 29.5-30.1 Mb) in 393 unrelated patients with typical (n = 339) and atypical (ARE; n = 54) RE compared with the prevalence in 65 046 European population controls (5/393 cases versus 32/65 046 controls; Fisher's exact test P = 2.83 × 10−6, odds ratio = 26.2, 95% confidence interval: 7.9-68.2). In contrast, the 16p11.2 duplication was not detected in 1738 European epilepsy patients with either temporal lobe epilepsy (n = 330) and genetic generalized epilepsies (n = 1408), suggesting a selective enrichment of the 16p11.2 duplication in idiopathic focal childhood epilepsies (Fisher's exact test P = 2.1 × 10−4). In a subsequent screen among children carrying the 16p11.2 600 kb rearrangement we identified three patients with RE-spectrum epilepsies in 117 duplication carriers (2.6%) but none in 202 carriers of the reciprocal deletion. Our results suggest that the 16p11.2 duplication represents a significant genetic risk factor for typical and atypical R

A targeted next-generation sequencing assay for the molecular diagnosis of genetic disorders with orodental involvement.

BACKGROUND: Orodental diseases include several clinically and genetically heterogeneous disorders that can present in isolation or as part of a genetic syndrome. Due to the vast number of genes implicated in these disorders, establishing a molecular diagnosis can be challenging. We aimed to develop a targeted next-generation sequencing (NGS) assay to diagnose mutations and potentially identify novel genes mutated in this group of disorders. METHODS: We designed an NGS gene panel that targets 585 known and candidate genes in orodental disease. We screened a cohort of 101 unrelated patients without a molecular diagnosis referred to the Reference Centre for Oro-Dental Manifestations of Rare Diseases, Strasbourg, France, for a variety of orodental disorders including isolated and syndromic amelogenesis imperfecta (AI), isolated and syndromic selective tooth agenesis (STHAG), isolated and syndromic dentinogenesis imperfecta, isolated dentin dysplasia, otodental dysplasia and primary failure of tooth eruption. RESULTS: We discovered 21 novel pathogenic variants and identified the causative mutation in 39 unrelated patients in known genes (overall diagnostic rate: 39%). Among the largest subcohorts of patients with isolated AI (50 unrelated patients) and isolated STHAG (21 unrelated patients), we had a definitive diagnosis in 14 (27%) and 15 cases (71%), respectively. Surprisingly, COL17A1 mutations accounted for the majority of autosomal-dominant AI cases. CONCLUSIONS: We have developed a novel targeted NGS assay for the efficient molecular diagnosis of a wide variety of orodental diseases. Furthermore, our panel will contribute to better understanding the contribution of these genes to orodental disease. TRIAL REGISTRATION NUMBERS: NCT01746121 and NCT02397824.journal articleresearch support, non-u.s. gov't2016 Feb2015 10 26importe

A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing

Purpose Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock

Le syndrome de Turner (Recherche des facteurs prédictifs de la réponse à l'hormone de croissance)

Le syndrome de Tumer est décrit depuis 1938. Petite taille, impubérisme, infertilité, anomalies squelettiques et viscérales multiples, dysmorphie faciale constituent le tableau clinique classique. Le phénotype turnérien est toutefois très variable. L'efficacité de l'hormone de croissance est aujourd'hui démontrée, l'enjeu actuel est d'améliorer le pronostic statural de ces patientes. L'optimisation des protocoles thérapeutiques est permise par la recherche de facteurs prédicitifs de la réponse à l'hormone de croissance. Le travail a consisté à étudier une série de 54 patientes turnériennes suivies à l'Hôpital d'Enfants du CHU de Nancy, ces patientes ont été traitées par hormone de croissance biosynthétique, ce traitement est terminé et la taille adulte est atteinte. Nous avons étudié les caractéristiques de cette série. Nous avons recherché les éléments prédictifs de la réponse staturale à l'hormone de croissance. Nous avons étudié les paramètres cliniques et paracliniques après un an de traitement et recherché lesquels étaient associés à la réponse staturale finale. La réponse staturale finale a été évaluée sur : la taille finale, la différence entre la taille finale et la taille cible parentale et sur le gain statural. Cette étude a permis de mettre en évidence que la série de patientes turnériennes Nancéenne était semblable aux séries internationales et grandes séries nationales. La réponse à un an de traitement (taille, progression de la taille, indice de masse corporelle et retard d'âge osseux) est corrélée positivement à la réponse staturale finale. Les autres éléments prédictifs de la réponse staturale sont : la taille cible parentale, les mensurations néonatales, la taille au début du traitement , la présence ou non d'une cardiopathie (corrélation négative pour ce dernier item). La dose d'hormone de croissance et le nombre d'injections hebdomadaires lors de la première année et pendant toute la durée du traitement sont corrélés positivement à la réponse staturale.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF

Les hypocholestérolémies génétiques : étude de sept cas dont trois maladies d'Anderson et une nouvelle mutation du gène SARA2

La compréhension de la physiopathologie des hypocholestérolémies génétiques est importante dans la meilleure connaissance des étapes d'assemblage et de sécrétion des lipoprotéines. Trois entités sont à ce jour bien individualisées : l'abétalipoprotéinémie, l'hypobétalipoprotéinémie familiale et la maladie d'Anderson. Elles sont définies par une diarrhée chronique, une hypocholestérolémie liée à une diminution voire une absence totale des lipoprotéines plasmatiques contenant l apob (chylomicrons, VLDL et LDL) et un déficit en vitamine E. Le diagnostic est rendu difficile par la rareté de ces affections et la non-spécificité de leur phénotype. L'endoscopie digestive et les études anatomopathologiques apportent des éléments décisifs dans la démarche diagnostique qui sera confirmée par une épreuve de charge lipidique et par une étude génétique. Le traitement fondé sur un régime restrictif en graisses et une supplémentation en vitamines liposolubles est simple. L'évolution est favorable si la prise en charge est précoce, limitant ainsi la survenue de complications neuro-ophtalmologiques. Dans ce travail, nous proposons de faire le point sur l'état actuel des connaissances concernant ces trois affections, en les illustrant par sept observations cliniques. Nous insisterons sur la maladie d'Anderson dont le défaut moléculaire et la physiopathologie ont été élucidés en 2003. Une nouvelle mutation du gène SARA2, mis en cause dans la maladie d'Anderson, vient d'être identifiée chez l'un de nos patients. La grande hétérogénéité inter-individuelle phénotypique aggrave la difficulté diagnostique et suggère l'existence de facteurs génétiques sur-ajoutés.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF

Syndrome de Noonan et apparentés (Etude clinique et moléculaire de 51 enfants et adultes pris en charge au centre de référence "anomalies de développement" de Nancy)

Nous avons réalisé l'étude clinique détaillée de 51 patients, âgés de 1 à 57 ans, suivis dans l'Unité de Génétique Clinique du CHU de Nancy pour un syndrome de Noonan ou apparenté, chez lesquels une anomalie moléculaire dans un des gènes de la voie des RASIMAPK a été mise en évidence. Une évaluation du profil psychologique et de l'insertion sociale et professionnelle de 13 patients adultes (âgés de plus de 18 ans) a été plus spécifiquement réalisée. Les différentes données ont été étudiées dans le cadre d'une analyse phénotypegénotype en fonction du gène muté. Les résultats psycho-cognitifs concernant la série adulte retrouvent une efficience intellectuelle moyenne normale basse , une qualité de vie satisfaisante chez nos patients, un niveau d'adaptation sociale comparable à celui des populations de référence et l'absence de profil de personnalité pathologique.NANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

La deletion 11Q23-24 ou syndrome de Jacobsen (à propos de quatre familles différentes)

le syndrome de JACOBSEN a été décrit pour la première fois par JACOBSEN en 1973.Il se caractérise par l'association d'un syndrome dysmorphique (avec essentiellement une atteinte faciale), de malformations cardiaques, d'anomalies des extrémités et d'un retard psychomoteur d'importance variable.Il existe également une atteinte hématologique représentée par la thrombopénie Paris-Trousseau dans 50% des cas.C'est une entité clinique liée à une délétion partielle de la partie terminale des bras longs du chromosome 11 (11q23).L'incidence de cette délétion est difficile à estimer en raison de la diversité des signes cliniques qui sont pour la plupart peu spécifiques et des limites de l'outil cytogénétique actuel ; mais elle est vraisemblablement inférieure à 1/100000.Le but de ce travail a été de mettre en évidence les signes cliniques ayant permis le diagnostic en période anténatale, en période néonatale, et chez l'enfant plus grand.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF