Establishing the entatic state in folding metallated Pseudomonas aeruginosa azurin

Understanding how the folding of proteins establishes their functional characteristics at the molecular level challenges both theorists and experimentalists. The simplest test beds for confronting this issue are provided by electron transfer proteins. The environment provided by the folded protein to the cofactor tunes the metal's electron transport capabilities as envisioned in the entatic hypothesis. To see how the entatic state is achieved one must study how the folding landscape affects and in turn is affected by the metal. Here, we develop a coarse-grained functional to explicitly model how the coordination of the metal (which results in a so-called entatic or rack-induced state) modifies the folding of the metallated Pseudomonas aeruginosa azurin. Our free-energy functional-based approach directly yields the proper nonlinear extra-thermodynamic free energy relationships for the kinetics of folding the wild type and several point-mutated variants of the metallated protein. The results agree quite well with corresponding laboratory experiments. Moreover, our modified free-energy functional provides a sufficient level of detail to explicitly model how the geometric entatic state of the metal modifies the dynamic folding nucleus of azurin

Patients with mast cell activation symptoms and elevated baseline serum tryptase level have unique bone marrow morphology

Background: Patients with mast cell (MC) activation symptoms and elevated baseline serum tryptase level (MCAS-T) may not necessarily have a clonal MC disorder. Many are diagnosed with hereditary a-tryptasemia (HaT), a genetic trait characterized by autosomal dominant inheritance of multiple copies of TPSAB1 encoding a-tryptase and increased risk for severe anaphylaxis. Objective: The aim of our study was to identify and characterize bone marrow MC histopathologic features specific for MCAS-T. Methods: A total of 43 patients with MCAS-T underwent evaluation, including bone marrow biopsy, for a MC disorder. The results of the work-up for clonal MC disorders such as systemic mastocytosis and monoclonal MC activation syndrome were negative. Bone marrow MC histopathology was reviewed to identify characteristic features of MCAS-T. A subgroup of patients was available for tryptase genotyping. Results: Patients with MCAS-T showed unique morphologic and histologic features when compared with controls. MCs were larger (P < .01), hypogranular (P < .01), frequently detected in paratrabecular (P < .05) and perivascular (P < .01) locations, and associated with bone marrow eosinophilia (P < .01). A total of 10 patients who were available for tryptase genotyping were all confirmed to have HaT. This subgroup was representative of the larger MCAS-T cohort. Conclusion: We report unique bone marrow MC phenotypic and histopathologic changes in patients with MCAS-T. These morphologic changes are associated with an elevated tryptase level that has been confirmed to be caused by HaT in all patients available for testing. (J Allergy Clin Immunol 2021;147:1497-501.

The structural organization of the liver and kupffer cells in newborn opposed lines mice CBA and C57BL / 6 under effect of chronic intrauterine hypoxia

The aim of the study was to study the structural organization of the liver and the ultrastructure of Kupffer cells in neonatal mice of two opposing lines of CBA and C57BI/6, who underwent chronic intrauterine hypoxia (CIUH). Materials and methods. One-day mice of the lines CBA and C57B1/6 were divided into four groups, 10 animals each: animals 1 (CBA) and 2 (C57B1/6) groups - mice bearing CIUH; animals 3rd (CBA) and 4th (C57B1/6) groups - mice of control groups. The effect of CIUH led to significant destructive changes in the liver parenchyma of one-day mice of both lines (CBA and C57Bl/6), more pronounced in C57B1/6 mice. The processes of reparative regeneration of liver parenchyma in C57Bl/6 mice transplanted with CIUH were less than in CBA mice and control mice and did not correspond to the scale of destructive changes in the liver parenchyma. In the Kupffer cells in C57Bl/6 mice transferred CIUH, a decrease in the protein-synthetic and energy functions of the Kupffer cells was detected, which was manifested by a decrease in the indicators characterizing the endoplasmic retikuluum, mitochondria, and demonstrates the state of desadaptation of the Kupfer cells. In the CBA mice that underwent CIUH, the Kupffer cells energy function was increased in relation to that in the control animals and characterizes the Kupfer cells compensation state in CIUH conditions.Целью исследования было изучение структурной организации печени и ультраструктуры клеток купфера у новорожденных мышей двух оппозитных линий СВа и C57BI/6, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию (ХВУГ). Материалы и методы. однодневные мышата линий СВа и С57В1/6 были разделены на четыре группы, по 10 животных в каждой: животные 1-й (СВа) и 2-й (С57В1/6) групп – мышата, перенесшие ХВУГ; животные 3-й (СВа) и 4-й (С57В1/6) групп – мышата контрольных групп. Воздействие ХВУГ привело к значительным деструктивным изменениям в паренхиме печени однодневных мышат обеих линий (CBA и C57Bl/6), более выраженным у мышей линии С57В1/6. Процессы репаративной регенерации паренхимы печени у мышей линии C57Bl/6, перенесших ХВУГ, был меньшими, чем у мышей линии СВа и мышей контрольной группы, и не соответствовали масштабам деструктивных изменений в паренхиме печени. В клетках купфера у мышей линии C57Bl/6, перенесших ХВУГ, выявили снижение белково-синтетической и энергетической функций клеток купфера, что проявилось уменьшением показателей, характеризующих ГЭПС, митохондрии, и демонстрирует состояние дезадаптации клеток купфера. У мышей линии СВа, перенесших ХВУГ, энергетическая функция клеток купфера была увеличенной и характеризует в условиях ХВУГ состояние компенсации клеток купфера

Концептуальные основы региональной образовательной политики

У монографії висвітлено концептуальні засади регіональної освітньої політики, об’єктивовані в теоретичному описі основних підходів, принципів, умов реалізації концепції навчання впродовж життя як чинника регіональної розвитку. Проаналізовано основні передумови розроблення концепції освіти впродовж життя у світі та соціально-економічні результати її упровадження. Викладено особливості та специфіку освіти впродовж життя, освіти дорослих як її складової в умовах регіонального розвитку (національний і зарубіжний досвід). Охарактеризовано психологічні особливості розвитку особистості в дорослому віці, а також професійного становлення особистості на різних етапах дорослості. Висвітлено роль неформальної освіти дорослих як чинника розвитку регіонів, що навчаються, а також механізми розроблення та реалізації концепції міста, регіону, що навчається. Інтерпретовано результати соціологічного дослідження культурно-освітніх потреб жителів Запорізької обл. та рівня їх задоволеності.The monograph describes the conceptual foundations of regional educational policy, objectified in the theoretical description of the main approaches, principles, conditions to implement the lifelong learning concept as a factor of regional development. The basic prerequisites for the development of lifelong learning concept in the world and the socio-economic results of its implementation are analyzed. The peculiarities and specifics of lifelong learning, education of adults as a part of it in the conditions of regional development (national and foreign experience) are described. The psychological peculiarities of personality development in adulthood as well as professional development of personality at different stages of adolescence are characterized. The role of non-formal adults education as a factor of learning regions development as well as mechanisms of the city development and implementation of the concept is highlighted. The results of sociological research of cultural and educationalneeds of Zaporizhzhya region's residents and their level of satisfaction are interpreted.В монографии освещены концептуальные основы региональной образовательной политики, объективированные в теоретическом описании основных подходов, принципов, условий реализации концепции непрерывного обучения как фактора регионального развития. Проанализированы основные предпосылки для разработки концепции обучения на протяжении всей жизни в мире и социально-экономических результатов ее реализации. Описаны особенности и специфика обучения на протяжении всей жизни, образования взрослых как его составляющей в условиях регионального развития (национальный и зарубежный опыт). Охарактеризованы психологические особенности развития личности во взрослом возрасте, а также профессиональное развитие личности на разных этапах подросткового возраста. Освещена роль неформального образования взрослых как фактора развития обучающихся регионов, а также механизмы разработки и реализации концепции обучающихся городов

The N-terminus of FILIA Forms an Atypical KH Domain with a Unique Extension Involved in Interaction with RNA

FILIA is a member of the recently identified oocyte/embryo expressed gene family in eutherian mammals, which is characterized by containing an N-terminal atypical KH domain. Here we report the structure of the N-terminal fragment of FILIA (FILIA-N), which represents the first reported three-dimensional structure of a KH domain in the oocyte/embryo expressed gene family of proteins. The structure of FILIA-N revealed a unique N-terminal extension beyond the canonical KH region, which plays important roles in interaction with RNA. By co-incubation with the lysates of mice ovaries, FILIA and FILIA-N could sequester specific RNA components, supporting the critical roles of FILIA in regulation of RNA transcripts during mouse oogenesis and early embryogenesis

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ С РАССТРОЙСТВАМИ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА ПРИ ПОМОЩИ ПРОТОННОЙ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ

The aim of the study was to determine the diagnostic significance of metabolites of N-acetyl aspartate, choline and creatine according to proton magnetic resonance spectroscopy in the brain in children with autism spectrum disorders.Material and methods. Using routine MRI and proton magnetic resonance spectroscopy, we examined  20 children with a diagnosis of «pervasive developmental disorders» (F 84) aged 1–10 years (average  age 5,05 years (SD 2,502); 13 boys; 7 girls). In 12 patients (from 17 children) aged 2 to 10 years, the average age was 5,75±0,827 years (Me 6.00 (3,00; 8,75); 8 boys; 4 girls) the «The Autism Treatment Evaluation Scale» and «Behavioral Assessment of Children» (version for patients with developmental disabilities) «The Nisonger Child Behavior Rating Form».Results. We found a significant decrease in the ratio of NAA/Cr (p&lt;0,05) in the postcentral gyrus of the right hemisphere of the brain, in the inner capsule on the left and the hippocampus on the right. Increased Cho/NAA ratio (p&lt;0,05) in the temporal lobes on both sides and the hippocampus on the right. Increased Cho/Cr ratio (p&lt;0,05) in the inner capsule on both sides.Conclusions. These data allow us to identify in patients with autism spectrum disorders some specific metabolic changes in the brain. Perhaps this is caused by damage to neurons.  Целью исследования было определение диагностической значимости метаболитов N-ацетиласпартата, холина и креатина по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии в головном мозге у детей с расстройствами аутистического спектра.Материалы и методы. С помощью рутинной МРТ и протонной магнитно-резонансной спектроскопии обследовано 20 детей с диагнозом из рубрики «первазивные расстройства развития» (F84) в возрасте 1–10 лет (средний возраст 5,05 года ( 2,502); 13 мальчиков; 7 девочек). У 12 из 17 детей в возрасте от 2 до 10 лет, средний возраст 5,75±0,827 года (Me 6,00 (3,00; 8,75); 8 мальчиков; 4 девочки) были применены методики «The Autism Treatment Evaluation Scale» и «Оценка поведения детей» (версия для пациентов с отклоняющимся развитием) «The Nisonger Child Behavior Rating Form».Результаты. Выявлены достоверные снижение соотношения NAA/Cr (p&lt;0,05) в постцентральной извилине правого полушария головного мозга, во внутренней капсуле слева и гиппокампе справа. Увеличение соотношения Cho/NAA (p&lt;0,05) в височных долях с обеих сторон и гиппокампе справа. Увеличение соотношения Cho/Cr (p&lt;0,05) во внутренней капсуле с двух сторон.Заключение. Полученные данные позволяют выявить у пациентов с расстройствами аутистического спектра некоторые характерные изменения метаболизма в головном мозге, возможно, вызванные повреждением нейронов. 

A Mouse Model of the Human Fragile X Syndrome I304N Mutation

The mental retardation, autistic features, and behavioral abnormalities characteristic of the Fragile X mental retardation syndrome result from the loss of function of the RNA–binding protein FMRP. The disease is usually caused by a triplet repeat expansion in the 5′UTR of the FMR1 gene. This leads to loss of function through transcriptional gene silencing, pointing to a key function for FMRP, but precluding genetic identification of critical activities within the protein. Moreover, antisense transcripts (FMR4, ASFMR1) in the same locus have been reported to be silenced by the repeat expansion. Missense mutations offer one means of confirming a central role for FMRP in the disease, but to date, only a single such patient has been described. This patient harbors an isoleucine to asparagine mutation (I304N) in the second FMRP KH-type RNA–binding domain, however, this single case report was complicated because the patient harbored a superimposed familial liver disease. To address these issues, we have generated a new Fragile X Syndrome mouse model in which the endogenous Fmr1 gene harbors the I304N mutation. These mice phenocopy the symptoms of Fragile X Syndrome in the existing Fmr1–null mouse, as assessed by testicular size, behavioral phenotyping, and electrophysiological assays of synaptic plasticity. I304N FMRP retains some functions, but has specifically lost RNA binding and polyribosome association; moreover, levels of the mutant protein are markedly reduced in the brain specifically at a time when synapses are forming postnatally. These data suggest that loss of FMRP function, particularly in KH2-mediated RNA binding and in synaptic plasticity, play critical roles in pathogenesis of the Fragile X Syndrome and establish a new model for studying the disorder