Investigation of the Pathogenesis and Treatment Efficiency of Bevacizumab-Induced Hypertension in the Rat Model

Bevacizumab is known to reduce Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) to undetectable levels when used in conjunction with chemotherapy. Hypertension is a frequent adverse effect of bevacizumab, although its mechanism(s) remain unclear. In this study, our aim was to examine the pathogenesis of bevacizumab-induced hypertension and to investigate the treatment efficacy of valsartan. A total of 24 Wistar Albino female rats were included in the study. Rats were divided into three groups with 8 rats in each, as follows: The control group, bevacizumab group and bevacizumab + valsartan group. Blood pressure, blood urea nitrogen and serum creatinine levels were measured, urine samples were collected for 24 hours statistical analyses were performed using IBM SPSS 20 software pack. Nephrectomy specimens in bevacizumab and bevacizumab + valsartan groups exhibited varying degrees of renal injury. Although valsartan was able to reduce the bevacizumab-induced rise in blood pressure, it could not prevent the development of nephropathy. Conclusions these findings suggest that hypertension occurring secondary to bevacizumab treatment in rats may be associated with mechanisms involving renal injury

5-Fluorouracil, epirubicin and cisplatin in the treatment of metastatic gastric carcinoma: A retrospective analysis of 68 patients

BACKGROUND: Gastric cancer is one of the most common types of cancer and one of the most frequent causes of cancer-related death. The majority of gastric cancers show distant metastasis at the time of diagnosis. At present, there is no general agreement over one standard chemotherapy regimen for metastatic gastric cancer. AIMS: We evaluated the activity and toxicity of the combination of 5-Fluorouracil (5-FU), epirubicin and cisplatin (FEP) in previously untreated patients with metastatic gastric cancer. SETTING AND DESIGN: Medical Oncology Department of Uludag University Faculty of Medicine, Bursa; retrospective study. MATERIAL AND METHODS: Sixty-eight patients received 5-FU 300 mg/m2 on Days 1-5, epirubicin 50 mg/m2 on Day 1 and cisplatin 60 mg/m2 on Day 1, every 4 weeks. A median of 3.5 cycles was administered. The response rate, time to disease progression, survival and toxic effects were analyzed. STATISTICAL ANALYSIS USED: Overall survival and time to progression were estimated using Kaplan-Meier method. RESULTS: There were 4 partial responses and 1 complete response (overall response rate 7.3%); 16 patients had stable disease. Median progression-free and overall survival rates were 3.1 months (95% CI 1.9-4) and 6 months (95% CI 4.2-7), respectively. The principal toxicity was myelosupression. Grade 3-4 neutropenia occurred in 27.9%, anemia in 17.6%, and thrombocytopenia in 11.7% of patients. Non-hematological toxicity was mild and manageable. CONCLUSIONS: We concluded that FEP combination as used at the doses and schedules in this study has inferior activity against metastatic gastric cancer

Comparison of digital and conventional impression techniques: evaluation of patients’ perception, treatment comfort, effectiveness and clinical outcomes

Background: The purpose of this study was to compare two impression techniques from the perspective of patient preferences and treatment comfort.Methods: Twenty-four (12 male, 12 female) subjects who had no previous experience with either conventional or digital impression participated in this study. Conventional impressions of maxillary and mandibular dental arches were taken with a polyether impression material (Impregum, 3 M ESPE), and bite registrations were made with polysiloxane bite registration material (Futar D, Kettenbach). Two weeks later, digital impressions and bite scans were performed using an intra-oral scanner (CEREC Omnicam, Sirona). Immediately after the impressions were made, the subjects' attitudes, preferences and perceptions towards impression techniques were evaluated using a standardized questionnaire. The perceived source of stress was evaluated using the State-Trait Anxiety Scale. Processing steps of the impression techniques (tray selection, working time etc.) were recorded in seconds. Statistical analyses were performed with the Wilcoxon Rank test, and p < 0.05 was considered significant.Results: There were significant differences among the groups (p < 0.05) in terms of total working time and processing steps. Patients stated that digital impressions were more comfortable than conventional techniques.Conclusions: Digital impressions resulted in a more time-efficient technique than conventional impressions. Patients preferred the digital impression technique rather than conventional techniques

3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial

Background: Liraglutide 3·0 mg was shown to reduce bodyweight and improve glucose metabolism after the 56-week period of this trial, one of four trials in the SCALE programme. In the 3-year assessment of the SCALE Obesity and Prediabetes trial we aimed to evaluate the proportion of individuals with prediabetes who were diagnosed with type 2 diabetes. Methods: In this randomised, double-blind, placebo-controlled trial, adults with prediabetes and a body-mass index of at least 30 kg/m2, or at least 27 kg/m2 with comorbidities, were randomised 2:1, using a telephone or web-based system, to once-daily subcutaneous liraglutide 3·0 mg or matched placebo, as an adjunct to a reduced-calorie diet and increased physical activity. Time to diabetes onset by 160 weeks was the primary outcome, evaluated in all randomised treated individuals with at least one post-baseline assessment. The trial was conducted at 191 clinical research sites in 27 countries and is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01272219. Findings: The study ran between June 1, 2011, and March 2, 2015. We randomly assigned 2254 patients to receive liraglutide (n=1505) or placebo (n=749). 1128 (50%) participants completed the study up to week 160, after withdrawal of 714 (47%) participants in the liraglutide group and 412 (55%) participants in the placebo group. By week 160, 26 (2%) of 1472 individuals in the liraglutide group versus 46 (6%) of 738 in the placebo group were diagnosed with diabetes while on treatment. The mean time from randomisation to diagnosis was 99 (SD 47) weeks for the 26 individuals in the liraglutide group versus 87 (47) weeks for the 46 individuals in the placebo group. Taking the different diagnosis frequencies between the treatment groups into account, the time to onset of diabetes over 160 weeks among all randomised individuals was 2·7 times longer with liraglutide than with placebo (95% CI 1·9 to 3·9, p&lt;0·0001), corresponding with a hazard ratio of 0·21 (95% CI 0·13–0·34). Liraglutide induced greater weight loss than placebo at week 160 (–6·1 [SD 7·3] vs −1·9% [6·3]; estimated treatment difference −4·3%, 95% CI −4·9 to −3·7, p&lt;0·0001). Serious adverse events were reported by 227 (15%) of 1501 randomised treated individuals in the liraglutide group versus 96 (13%) of 747 individuals in the placebo group. Interpretation: In this trial, we provide results for 3 years of treatment, with the limitation that withdrawn individuals were not followed up after discontinuation. Liraglutide 3·0 mg might provide health benefits in terms of reduced risk of diabetes in individuals with obesity and prediabetes. Funding: Novo Nordisk, Denmark

Evaluation of efficacy of recombinant human erythropoietin (rHuEPO) on cisplatin-induced acute renal failure in rats

Cisplatin çeşitli malign tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir antineoplastik ajandır, fakat doz bağımlı nefrotoksisitesi klinik kullanımını sınırlandırmaktadır. Cisplatin uygulanmasına bağlı olarak gelişen toksik nefropatide rekombinant insan eritropoietini'nin (rHuEPO) fonksiyonel ve/veya histopatolojik iyileşmeyi arttırıp, arttırmadığını araştırmak için bu deneysel çalışma planlandı. Bu amaçla, 40 adet Wistar Albino rat 4 gruba ayrıldı. SF grubu negatif kontrol grubu olarak alındı ve bu grup çalışmanın ilk gününden (0.gün), çalışmaya ait tedavilerin yapıldığı son güne (6.gün) kadar günde bir kez serum şalini intraperitoneal olarak aldı. CDDP grubu pozitif kontrol grubu olarak alındı ve 0.günde intraperitoneal olarak tek doz 7 mg/kg cisplatin ve sonrasında SF grubu ile aynı şekilde günlük SF aldı. Diğer iki grup rHuEPO tedavi grubu olarak randomize edildi. Bu gruplar O.günde CDDP grubu ile aynı şekilde cisplatin aldı. Gruplara cisplatin uygulanımından hemen sonra başlayarak 100 U/kg/gün (CDDP+EPO100 grubu) ve 200 U/kg/gün (CDDP+EPO200 grubu) dozlarda günlük intraperitoneal rHuEPO uygulandı ve tedavileri çalışma süresince devam etti. Cisplatin'e bağlı nefrotoksisite renal fonksiyonlar (serum üre, serum kreatinin) ve renal tubuler histopatolojik bulgulara dayanarak (ışık mikroskopisi, immun-histokimya ve elektron mikroskopisi) değerlendirildi. 7.günde ratlar sakrifiye edildi ve serum üre ve kreatinin ölçümleri için kan örnekleri alındı. Sonrasında nefrektomi yapıldı. Bu çalışmaların sonuçları, cisplatin kullanımına bağlı olarak belirgin renal fonksiyonel ve histopatolojik değişiklikler geliştiğini gösterdi. Serum üre ve kreatinin değerleri 7.günde anlamlı olarak arttı ve rHuEPO tedavisi bu anormallikleri önleyemedi. Üstelik, gruplar arasında en kötü renal fonksiyonlara CDDP+EPO100 grubu sahipti. Fonksiyonel olarak, CDDP+EPO200 grubu da CDDP grubuna göre bir üstünlük göstermiyordu. Histopatolojik olarak, cisplatin alan tüm gruplar 7.günde belirgin tubuler dejenerasyon gösteriyordu. rHuEPO tedavisi gruplarının dejeneratif aktivitesi benzerdi ve CDDP grubuna göre daha azdı. Elektron mikroskopisi çalışmaları da bu bulguları destekliyordu. Cisplatin alan gruplarda artmış rejeneratif aktivite de tespit edildi. İlginç olarak, CDDP ve CDDP+EPO200 grupları birbiriyle karşılaştırıldığında aynı rejeneratif aktiviteyi gösterirken (% 58.8778±2.0257 ve % 60.7600±1.7550, p=0.130), CDDP+EPO100 grubu bu gruplardan daha fazla rejeneratif aktivite gösteriyordu. Bu grubun 7.gündeki rejeneratif aktivite değeri % 65.9500±1.8491 idi ve bu seviye CDDP ve CDDP+EPO200 gruplarından yüksekti (sırasıyla, p=0.027 ve p=0.041). PCNA için yapılan immun-histokimyasal çalışmalar da paralel seyirdeydi. Çalışmamızın sonuçları şu kanaatlere varmamızı sağladı; cisplatin uygulanımı ratlarda belirgin fonksiyonel ve histopatolojik renal bozukluklara neden olmaktadır. rHuEPO tedavisi başlangıçta fonksiyonel anormallikleri önleyememekte, fakat renal proksimal tubullerin dejeneratif değişikliklerine engel olmakta ve tubuler bütünlüğün temel parçası olan rejeneratif tamir proçeslerini hızlandırmaktadır.Cisplatin is an antineoplastic agent which is widely used in the treatment of various malignant neoplasms, but dose-dependent nephrotoxicity limits its use in clinical practice. In order to investigate whether recombinant human erythropoietin (rHuEPO) enhances functional and/or histopathological recovery in toxic nephropaty due to cisplatin administration, we planned this experimental study. For this purpose, 40 Wistar Albino rats were divided into four groups. SF group was taken as negative control group and received daily intraperitoneal injections of serum saline once daily from the first day of study (Day 0) to the last day of the study (6 days). COOP group was taken as positive control group and received a single intraperitoneal injection of cisplatin at the dose of 7 mg/kg on Day O and daily intraperitoneally injections of serum saline same as SF group. Other two groups randomized as rHuEPO treatment groups. These received cisplatin on Day O same as COOP group. They were then treated by daily intraperitoneally injections of rHuEPO at doses of 100 U/kg/day (CDDP+EP0100 group) and 200 U/kg/day (CDDP+EP0200 group) soon after cisplatin administration and continued throughout the study period. Cisplatin-induced nephrotoxicity was assessed by renal functions (serum urea, serum creatinine) and renal tubular histopathological findings (lightmicroscopy, immuno-histochemistry and electron microscopy). On Day 7, rats were sacrified and blood samples were taken to measure serum urea and serum creatinine. Then nephrectomy was performed. Results of these experiments indicated significant renal functional and histopathological deteriorations due to cisplatin administration. Serum urea and creatinine significantly increased on Day 7 and rHuEPO treatment could not prevent these abnormalities. Moreover, CDDP+EP0100 group had worst renal functions among the groups. CDDP+EP0200 group did not show any benefit over COOP group as the functional basis. Histopathologically, all groups received cisplatin demonstrated marked tubuler degeneration on Day 7. Degenerative activities of rHuEPO treatment groups were similar and lower than COOP group. Electron microscopical studies also supported these findings. There was also an increased regenerative activity in groups received cisplatin. Interestingly, while COOP and CDDP+EP0200 groups had same regenerative activity when the groups were compared with each other (58.8778±2.0257 % vs 60.7600±1.7550%, p=0.130), CDDP+EP0100 group showed more regenerative activity than these groups. This group had the value of 65.9500±1.8491 % on Day 7 and this level was higher than COOP and CDDP+EP0200 group (p=0.027 and p=0.041, respectively). lmmuno-histochemical studies for PCNA were also parallel with these findings. Results of our study let us to conclude as follows; cisplatin administration caused marked renal functional and histopathological disturbances in the rats. rHuEPO treatment could not prevent the initial functional abnormalities but significantly hindered the degenerative changes of the renal proximal tubules and accelerated the regenerative repair processes which are essential part of tubular integrity

Evaluation of the effectiveness of synthetic oral prostaglandin E1 analogue Misoprostol in the prevention of acute cisplatin nephrotoxicity

Sisplatin, günümüzde bir çok solid organ tümörünün tedavisinde başarıyla kullanılan bir antineoplastik ajandır. Ancak özellikle tedaviye cevabın da arttığı yüksek dozlarda etkili bir şekilde kullanımını sınırlayan böbrek hasarı yapıcı etkisi bulunmaktadır. Sisplatin nefrotoksistesi proksimal tübüler fonksiyon bozuklukları ile başlamakta ve olaya renal kan akımı azalmasının eklenmesi ile distal tübüler fonksiyon bozuklukları da gelişmektedir. Hücresel düzeyde sisplatine bağlı olarak; hücre membranı transport işlemlerinde, lipid peroksidasyonuna karşı koruyucu enzim aktivitelerinde ve mitokondriyal fonksiyonlarda bozulma meydana gelmektedir. Sonuçta sisplatin nefrotoksisitesi hücresel düzeyde gelişen bir çok olayla birlikte, hemodinamik değişimlerin de rol oynadığı karmaşık bir olaydır ve halen nefirotoksisiteyi Önleyebilecek etkili bir tedavi yaklaşımı ortaya konamamıştır. Prostaglandinlerin gastrointestinal sistem, karaciğer, vasküler yatak ve böbrekteki bir çok iskemik ve toksik hasarda sitoprotektif etkinliği kanıtlanmıştır. Yine böbrek hemodinamiği üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Çalışmamızın amacı; akut sisplatin nefrotoksisitesinin önlenmesinde sentetik, oral PGEl analoğu misoprostoFün etkinliğinin değerlendirilmesidir. Bu amaçla, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Onkoloji Bilim Dalı Kliniği 'ne akciğer kanseri nedeniyle kemoterapi almak amacıyla yatan hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alman toplam 28 hastanın 27'si erkek, 1 'i kadın olup, yaşlan ortalama 47 (40-76) idi. Çalışma daha önceden kemoterapi almayan ve kemoterapi endikasyonu konarak ilk tedavisi planlanan hastalarda gerçekleştirildi ve tüm hastalara sisplatin-etoposid kombinasyon kemoterapisi uygulandı (sisplatin 60 mg/m2, 1. gün ve etoposid 120 mg/m2, 1-3. günler). Çalışma süresi sisplatin uygulanmasından 24 saat öncesinden başlamak üzere toplam 7 gün olarak planlandı. Çalışmaya alınan 28 hastanın 14'üne sisplatin verilmesinden 24 saat öncesinden başlamak üzere misoprostol (Cytotec" tablet) 4x100 jig/gün, 6 saat aralarla, oral olarak, aç karnına verildi ve çalışma süresince devam edildi. Diğer 14 vaka ise kontrol grubu olarak alındı. 44Çalışmamızda glomeruler fonksiyonlar serum üre, kreatinin, kreatinin klerensi ve 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri ile değerlendirildi. Sisplatine bağlı olarak ortaya çıkabilecek vasküler bozuklukları değerlendirebilmek amacıyla plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron seviyeleri ölçüldü. Tübüler fonksiyonlar serum sodyum, potasyum, magnezyum, ürik asit, 24 saatlik idrarda sodyum, potasyum, magnezyum düzeyleri, idrar dansite ve osmolalitesi ile ortaya konuldu. Proksimal tubulus fonksiyonlarını değerlendirebilmek amacıyla, üriner {32- mikroglobulin ve alfaGlutatyon-S-Tranferaz (aGST) itrahları da tayin edildi. Tübüler ve glomeruler fonksiyonları yansıtan tüm parametreler sisplatin tedavisi öncesinde (0. gün), tedaviden sonraki 48. saatte (2. gün) ve tedaviden sonraki 144. saatte (6. gün) tekrarlandı ve sonuçlar kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda karşılaştırıldı. Çalışmamızda serum ortalama üre değerleri kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda sisplatin sonrası 6. günde istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış bulundu (p0.05). Serum kreatinin düzeyleri kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda sisplatin tedavisi sonrasında anlamlı bir değişim göstermedi. Kreatinin klerensi kontrol grubunda ortalama değerleri normal sınırlar içerisinde kalmak koşuluyla sisplatin sonrası 2. günde istatistiksel olarak anlamlı olarak azalmakta (p0.05). Tübüler fonksiyonlar incelendiğinde üriner |32-mikroglobulin itrahı dışındaki diğer 3 parametrelerde sisplatine bağlı bir değişim saptanmadı. 45Sisplatin sonrası 2. günde kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda üriner (32- mikroglobulin itrahı normal değerlerin oldukça üzerinde bulundu (p<0.001, p<0.01). Kontrol grubunda sisplatin sonrası 6. günde gözlenen normale düşüş, misoprostol tedavisi grubunda gözlenmemekteydi ve her iki grubun karşılaştırılmasında sisplatin sonrası 6. günde misoprostol tedavisi grubuna ait üriner P2-mikroglobulin itrahının anlamlı olarak yüksek olduğu tespit edildi (p<0.01). Sonuç olarak; 60 mg/m2 sisplatin uyguladığımız akciğer kanserli hastalarda tübülef fonksiyonları yansıtan parametrelerde üriner f32-mikroglobulin itrahı artışı dışında ek bir fonksiyonel bozukluk gözlenmemiştir. Sisplatin sonrası 6. günde glomeruler fonksiyon bozuklukları ortaya çıkmaktadır ve aynı dönemde plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron seviyeleri de anlamlı olarak artmaktadır. Bu durumda sisplatine bağlı olarak meydana gelen glomeruler fonksiyon bozukluklarında renin-anjiotensin sisteminin rol oynayabileceği düşünülmektedir. 60 mg/m2 sisplatin uygulanması sonrası ortaya çıkan tübüler ve glomeruler fonksiyon bozukluklarında 4x100 u.g/gün dozda uygulanan misoprostolün koruyucu etkisi bulunmamaktadır. Ancak, sisplatin uygulanması sonrası kronik dönemi de içine alan, değişik misoprostol dozlarının kullanıldığı, hemodinamik değişiklikler ve histopatolojik bulguların ortaya konduğu deneysel çalışmaların gerçekleştirilmesi gerektiği düşünülmektedir. Bu deneysel çalışmalarda, misoprostol tedavisi grubunda kontrol grubuna göre sisplatin sonrası 6. günde görülen idrar 02- mikroglobulin itrahı yüksekliğinin ayrıntılı olarak incelenmesi gerekmektedir