Recycling of epidermal growth factor-receptor complexes in A431 cells: identification of dual pathways

The intracellular sorting of EGF-receptor complexes (EGF-RC) has been studied in human epidermoid carcinoma A431 cells. Recycling of EGF was found to occur rapidly after internalization at 37 degrees C. The initial rate of EGF recycling was reduced at 18 degrees C. A significant pool of internalized EGF was incapable of recycling at 18 degrees C but began to recycle when cells were warmed to 37 degrees C. The relative rate of EGF outflow at 37 degrees C from cells exposed to an 18 degrees C temperature block was slower (t1/2 approximately 20 min) than the rate from cells not exposed to a temperature block (t1/2 approximately 5-7 min). These data suggest that there might be both short- and long-time cycles of EGF recycling in A431 cells. Examination of the intracellular EGF-RC dissociation and dynamics of short- and long-time recycling indicated that EGF recycled as EGF-RC. Moreover, EGF receptors that were covalently labeled with a photoactivatable derivative of 125I-EGF recycled via the long-time pathway at a rate similar to that of 125I-EGF. Since EGF-RC degradation was also blocked at 18 degrees C, we propose that sorting to the lysosomal and long-time recycling pathway may occur after a highly temperature-sensitive step, presumably in the late endosomes

Синтез та алкілювання 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-онів

The one-step method for preparation of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones by interaction of 5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid with ortho-pnenylediamines using 1,1’-carbonyldiimidazole as a coupling-reagent has been developed. The procedure proposed allows to obtain easily the target products using common reagents and solvents; and it also requires the simple isolation methods. The selectivity of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one interaction with benzyl chlorides in DMF – K2CO3 conditions has been studied using the NOESY spectroscopic method and alternative synthetic approaches; it has been determined that the reaction occurs at position 3 of the thieno[2,3-d] pyrimidine system. The study of the antimicrobial activity by the agar diffusion method for the compounds obtained has shown that 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyl-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones reveal the antimicrobial activity against the strains of Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; while the compound with unsubstituted position 3 appeared to be inactive against these strains of microorganisms. However, this compound exhibited the higher inhibitory activity against the Candida albicans fungi.Разработан эффективный одностадийный метод получения 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов путем взаимодействия 5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с орто-фенилендиаминами при использовании 1,1’-карбонилдиимидазола в качестве кaплинг-реагента. Данная методика позволяет легко получить конечные продукты при использовании простых реагентов и растворителей и требует стандартных методов выделения продукта. Исследовано направление реакции 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она с бензилхлоридами в условиях ДМФа – К2СО3, и с помощью данных спектроскопии NOESY и встречного синтеза установлено, что реакция протекает в положение 3 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы. Изучение противомикробной активности полученных соединений методом диффузии в агар позволило установить, что 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-бензил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны проявяют противомикробную активность по отношению к таким штаммам микроорганизмов как Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; в то же время незамещенное по положению 3 производное неактивно в отношении этих штаммов микроорганизмов. Однако, для незамещенного производного характерна чуть большая подавляющая активность в отношении грибов Candida albicans.Розроблено ефективний одностадійний метод одержання 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d] піримідин-4(3H)-онів шляхом взаємодії 5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з орто-фенілендіамінами при використанні 1,1’-карбонілдіімідазолу в якості каплінг-реагента. Запропонована методика дозволяє легко одержувати кінцеві продукти при використанні простих реагентів і розчинників та вимагає стандартних методів виділення продукту. Досліджено напрям реакції 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону з бензилхлоридами в умовах ДМФа – К2СО3, та за допомогою даних спектроскопії NOESY і зустрічного синтезу встановлено, що дана реакція перебігає в положення 3 тієно[2,3-d]піримідинової системи. Дослідження антимікробної активності одержаних сполук методом дифузії в агар дозволило встановити, що 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-3-бензил-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-они виявляють антимікробну активність по відношенню до таких штамів мікроорганізмів як Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, в той же час незаміщена по положенню 3 похідна неактивна по відношенню до цих штамів мікроорганізмів. Проте для незаміщеної похідної характерна дещо більша пригнічуюча активність по відношенню до грибів Candida albicans

Нові антимікробні агенти з ряду заміщених ариламідів 4-(4- оксо -4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот

The methods for the synthesis of the substituted arylamides of 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acids using the technologies of the liquid-phase parallel synthesis have been developed. The structure of the compounds obtained has been confi rmed by the data of the instrumental methods of organic analysis. The antibacterial activity of the compounds obtained has been studied using the agar “well” diffusion method against the standard test-strains of microorganisms. The results of the screening performed have shown that all compounds inhibit the growth of Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis strains. The strains of Proteus vulgaris and Pseudomonas aeruginosa have been found to be the most resistant. The SAR-analysis of the substituted arylamides of 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acids has demonstrated that the presence of the electron-donating substituents in position 8 of the quinazolin-4-one cycle and in position 4 of the aromatic fragment of the urea increases the activity of the compounds of this series against gram-positive bacteria. Such high effi cacy of the lead compounds against the gram-positive bacterial strains can be applied for creating the narrow spectrum antibiotics derived from arylamides of 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acids.Разработаны методики синтеза замещенных ариламидов 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновых кислот с использованием технологии жидкофазного параллельного синтеза. Структуру полученных соединений подтверждено данными физико-химических методов анализа. Антибактериальная активность синтезированных веществ исследована методом «колодцев» с использованием стандартных тест-штаммов микроорганизмов. По результатам эксперимента установлено, что все соединения угнетают рост Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, а некоторые значительно превышают активность препаратов сравнения. Наиболее стойкими к исследуемым веществам оказались Proteus vulgaris и Pseudomonas aeruginosa. Проведен SAR-анализ для ряда полученных замещенных ариламидов 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновых кислот, согласно которого установлено, что наличие электронодонорных заместителей в положении 8 хиназолин-4-онового цикла и положении 4 арильного фрагмента мочевины приводит к повышению антибактериальной активности данного ряда соединений по отношению к грамположительным бактериям. Наличие значительной антимикробной активности соединений-лидеров по отношению к грамположительным штаммам микроорганизмов позволяет говорить о перспективности создания антибактериальных препаратов узкого спектра действия на основе замещенных ариламидов 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновых кислот.Розроблені методики синтезу заміщених ариламідів 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот з використанням технології рідиннофазного паралельного синтезу. Структуру отриманих сполук підтверджено даними фізико-хімічних методів аналізу. Антибактеріальна активність синтезованих речовин досліджена методом «колодязів» із використанням стандартних тест-штамів мікроорганізмів. За результатами експерименту встановлено, що всі сполуки пригнічують ріст Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis, а деякі значно перевищують активність препаратів порівняння. Найбільш стійкими до досліджуваних речовин виявились Proteus vulgaris та Pseudomonas aeruginosa. Проведено SAR-аналіз для ряду отриманих заміщених ариламідів 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот, згідно з яким встановлено, що наявність електронодонорних замісників у положенні 8 хіназолін-4-онового циклу та положенні 4 арильного фрагменту сечовини приводить до підвищення антибактеріальної активності даного ряду речовин по відношенню до грампозитивних бактерій. Наявність значної антимікробної активності сполук-лідерів по відношенню до грампозитивних штамів мікроорганізмів дозволяє говорити про перспективність створення антибактеріальних препаратів вузького спектра дії на  основі заміщених ариламідів 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-піперидин-1-карбонових кислот

Синтез, спектральні характеристики та біологічна активність похідних 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діону

Aim. To synthesize the series of 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione, to study their spectral properties and antibacterial activity.Materials and methods. The methods of organic synthesis, instrumental methods of organic compounds analysis, as well as the agar diffusion method were used.Results and discussion. By the interaction of 3-arymethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-diones with arenesulfonyl cholrides in the presence of triethylamine the series of 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione was obtained. For the compounds containing the fragments of 1-sulfonylamido-(2,4)- and 3,4-difluorobenzene the 1H-1H coupling constants in their 1H{19F}-NMR fluorine decoupled spectra, as well as the 19F-19F coupling constants in the 19F{1H}-NMR proton decoupled spectra were measured. The antimicrobial activity screening showed that the growth of such bacterial strains as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis was inhibited by the compounds of the series obtained.Conclusions. It has been found that the interaction of 3-arymethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-diones with arenesulfonyl cholrides is an effective way for the synthesis of 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-diones with the promising biological activity against the strains of gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis. Among 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione derivatives 3-(3-methylbenzyl)-7-(toluene-4-sulfonyl)-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione exhibited the highest activity. Цель работы – синтез ряда 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов, исследование их спектральных характеристик и антибактериальной активности.Материалы и методы. Методы органического синтеза, инструментальные методы определения структуры органических соединений, метод диффузии в агар.Результаты и их обсуждение. При взаимодействии 3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов с аренсульфохлоридами в присутствии триэтиламина был получен ряд производных 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона. Для соединений, содержащих 1-сульфаниламидо-(2,4)- и 3,4-дифторбензольные фрагменты, измерены константы спин-спинового взаимодействия водород-водород в 1Н{19F}-ЯМР-спектрах с подавлением взаимодействия водород-фтор, а также константы спин-спинового взаимодействия фтор-фтор в 19F{1Н} ЯМР-спектрах. Данные микробиологического скрининга показывают, что грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, чувствительны к соединениям исследуемого ряда.Выводы. Установлено, что взаимодействие 3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов с аренсульфохлоридами является эффективным методом синтеза 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов, которые проявляют перспективную противомикробную активность по отношению к штаммам грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis. Наибольшую активность в ряду замещенных 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов проявил 3-(3-метилбензил)-7-(толуол-4-сульфонил)-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион.Мета роботи – синтез ряду 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів, дослідження їх спектральних характеристик та антибактеріальної активності.Матеріали та методи. Методи органічного синтезу, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар. Результати та їх обговорення. При взаємодії 3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів з аренсульфохлоридами в присутності триетиламіну було отримано ряд похідних 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діону. Для сполук, що містять 1-сульфаніламідо-(2,4)- та 3,4-дифлуоробензенові фрагменти, виміряні константи спін-спінової взаємодії Гідроген-Гідроген у 1Н{19F}-ЯМР-спектрах з пригніченням взаємодії Гідроген-Флуор, а також константи спін-спінової взаємодії Флуор-Флуор у 19F{1Н} ЯМР-спектрах. Дані мікробіологічного скринінгу показують, що грампозитивні бактерії, такі як Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis є чутливими до сполук досліджуваного ряду. Висновки. Встановлено, що взаємодія 3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів з аренсульфохлоридами є ефективним методом синтезу 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів, які проявляють перспективну біологічну активність по відношенню до штамів грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis. Найбільшу активність в ряду заміщених 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів проявив 3-(3-метилбензил)-7-(толуен-4-сульфоніл)-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діон.

Синтез та антимікробна активність похідних 2-(1-ацил-3-піреридиніл)-1h-бензімідазолів

An effective and simple method for liquid-phase combinatorial synthesis of structural analogues of compounds with the mechanism of action being similar to aminoglycoside antibiotics – 2-(1-acyl-3-piperidinyl)-1H-benzimidazolesbased on acylation of the starting 2-(3-piperidinyl)-1H-benzimidazole with aromatic carboxylic acids imidazolides has been developed. The starting 2-(3-piperidinyl)-1H-benzimidazole has been obtained by interactionof o-phenylenediamine with nipecotic acid heating in the polyphosphoric acid medium. The application of polyphosphoric acid in this case allows keeping high temperature of the reaction medium without any other additional solvent because it well dissolves both of the components. The structure of the compounds obtained has been confirmed by 1H NMR and IR-spectroscopic methods. Unlike the starting 2-(3-piperidinyl)-1H-benzimidazole the products of its acylation contain additional signals in the region of aromatic proton resonance, produced by aromatic protons of acyl radicals. The signal of imidazole NH, which is not observed for the starting amine because of proton exchange is cleanly identified as the broad singlet at 12.14-12.30 ppm. IR-spectra of 2-(1-acyl- 3-piperidinyl)-1H-benzimidazoles are characterized by the n N–H stretching bands in the region of 3526-3417 cm-1, and the bands of n C–H vibrations (3199-2766 cm-1). An intensive band of n C=O vibrations is observed at 1672-1601 cm-1. The study of the antimicrobial activity for the compounds obtained performed by the serial dilution method has proven that the most bactericidal properties against Staphylococcus aureus strains are shown by the compounds with hydrophobic electron-donating substituents (Me-, F-) in the benzoyl fragment (MBC = 37.5 μg/ml); while the compound with the methoxy-group in meta-position of the benzoyl moiety has appeared to be active against the strain of Escherichia coli, however, it inhibits the growth of this microorganism at higher concentrations (MBC = 75 μg/ml).Разработана простая и эффективная методика жидкофазного комбинаторного синтеза для получения структурных аналогов противомикробных средств, подобных по действию антибиотикам класса аминогликозидов – 2-(1-ацил-3-пиреридинил)-1H-бензимидазолов путем ацилирования исходного 2-(3-пиперидинил)-1Н-бензимидазола имидазолидами аренкарбоновых кислот. Исходный 2-(3-пиперидинил)-1Н-бензимидазол получали путем взаимодействия о-фенилендиамина с нипекотовой кислотой, которое проводили при нагревании в среде полифосфорной кислоты. Использование полифосфорной кислоты в данном случае позволяет поддерживать высокую температуру реакционной среды и не использовать дополнительные растворители, так как оба компонента хорошо растворимы в ней. Структура полученных соединений подтверждена данными 1Н ЯМР и ИК-спектроскопии. В отличие от исходного 2-(3-пиперидинил)-1Н-бензимидазола для продуктов ацилирования наблюдаются дополнительные сигналы в области резонанса ароматических протонов, которые соответствуют ароматическим протонам ацильных остатков. Сигнал NH протона имидазола, который не наблюдался для исходного амина из-за протонного обмена, становится четким и наблюдается в виде уширенного синглета при 12,14-12,30 м.д. В ИК-спектрах 2-(1-ацил-3-пиреридинил)-1H-бензимидазолов присутствуют полосы валентных колебаний ν N–H в диапазоне 3526-3417 см-1, также характерными являются полосы колебаний ν С–H (3199-2766 см-1). Наблюдается интенсивная полоса поглощения ν С=О при 1672-1601 см-1. Исследования противомикробной активности полученных соединений методом серийных разведений позволили установить, что наибольшими бактерицидными свойствами по отношению к Staphylococcus aureus обладают соединения, содержащие гидрофобные электронодонорные заместители (Me-, F-) в бензоильном фрагменте (МБЦК = 37,5 мкг/мл), соединение с метокси-группой в мета-положении бензоильного остатка оказалось активным в отношении штамма Escherichia coli, однако угнетает рост данного микроорганизма при больших концентрациях (МБЦК = 75 мкг/мл).Розроблена проста та ефективна методика рідиннофазного комбінаторного синтезу для отримання структурних аналогів антимікробних засобів, подібних по дії до антибіотиків класу аміноглікозидів – 2-(1-ацил-3-піперидиніл)-1H-бензімідазолів шляхом ацилювання вихідного 2-(3-піперидиніл)-1Н-бензімідазолу імідазолідами аренкарбонових кислот. Вихідний 2-(3-піперидиніл)-1Н-бензімідазол отримували шляхом взаємодії о-фенілендіаміну з ніпекотовою кислотою, яку проводили при нагріванні у середовищі поліфосфорної кислоти. Використання поліфосфорної кислоти у даному випадку дозволяє підтримувати високу температуру реакційного середовища та не використовувати додаткові розчинники, так як обидва компоненти добре розчинні в ній. Структура отриманих сполук підтверджена даними 1Н ЯМР та ІЧ-спектроскопії. На відміну від вихідного 2-(3-піперидиніл)-1Н-бензімідазолу для продуктів ацилювання спостерігаються додаткові сигнали в області резонансу ароматичних протонів, які відповідають ароматичним протонам ацильних залишків. Сигнал NH протону імідазолу, який не спостерігався для вихідного аміну через протонний обмін, стає чітким та спостерігається у вигляді уширеного синглету при 12,14-12,30 м.ч. В ІЧ-спектрах 2-(1-ацил-3-піреридиніл)-1H-бензімідазолів присутні смуги валентних коливань n N–H в діапазоні 3526-3417 см-1, також характерними є смуги коливань n С–H (3199-2766 см-1). Спостерігається інтенсивна смуга поглинання n С=О при 1672-1601 см-1. Дослідження антимікробної активності отриманих сполук методом серійних розведень дозволили встановити, що найбільші бактерицидні властивості по відношенню до Staphylococcus aureus проявляють сполуки, що містять гідрофобні електронодонорні замісники (Me-, F-) в бензоїльному фрагменті (МБЦК = 37,5 мкг/мл), сполука з метокси-групою в мета-положенні бензоїльного залишку виявилась активною по відношенню до штаму Escherichia coli, проте пригнічує ріст даного мікроорганізму при більших концентраціях (МБЦК = 75 мкг/мл)

Синтез, спектральні характеристики та біологічна активність похідних 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діону

Aim. To synthesize the series of 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione, to study their spectral properties and antibacterial activity.Materials and methods. The methods of organic synthesis, instrumental methods of organic compounds analysis, as well as the agar diffusion method were used.Results and discussion. By the interaction of 3-arymethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-diones with arenesulfonyl cholrides in the presence of triethylamine the series of 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione was obtained. For the compounds containing the fragments of 1-sulfonylamido-(2,4)- and 3,4-difluorobenzene the 1H-1H coupling constants in their 1H{19F}-NMR fluorine decoupled spectra, as well as the 19F-19F coupling constants in the 19F{1H}-NMR proton decoupled spectra were measured. The antimicrobial activity screening showed that the growth of such bacterial strains as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis was inhibited by the compounds of the series obtained.Conclusions. It has been found that the interaction of 3-arymethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-diones with arenesulfonyl cholrides is an effective way for the synthesis of 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-diones with the promising biological activity against the strains of gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis. Among 7-arenesulfonyl-3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione derivatives 3-(3-methylbenzyl)-7-(toluene-4-sulfonyl)-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione exhibited the highest activity. Цель работы – синтез ряда 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов, исследование их спектральных характеристик и антибактериальной активности.Материалы и методы. Методы органического синтеза, инструментальные методы определения структуры органических соединений, метод диффузии в агар.Результаты и их обсуждение. При взаимодействии 3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов с аренсульфохлоридами в присутствии триэтиламина был получен ряд производных 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона. Для соединений, содержащих 1-сульфаниламидо-(2,4)- и 3,4-дифторбензольные фрагменты, измерены константы спин-спинового взаимодействия водород-водород в 1Н{19F}-ЯМР-спектрах с подавлением взаимодействия водород-фтор, а также константы спин-спинового взаимодействия фтор-фтор в 19F{1Н} ЯМР-спектрах. Данные микробиологического скрининга показывают, что грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, чувствительны к соединениям исследуемого ряда.Выводы. Установлено, что взаимодействие 3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов с аренсульфохлоридами является эффективным методом синтеза 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов, которые проявляют перспективную противомикробную активность по отношению к штаммам грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis. Наибольшую активность в ряду замещенных 7-аренсульфонил-3-арилметил-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дионов проявил 3-(3-метилбензил)-7-(толуол-4-сульфонил)-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион.Мета роботи – синтез ряду 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів, дослідження їх спектральних характеристик та антибактеріальної активності.Матеріали та методи. Методи органічного синтезу, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар. Результати та їх обговорення. При взаємодії 3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів з аренсульфохлоридами в присутності триетиламіну було отримано ряд похідних 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діону. Для сполук, що містять 1-сульфаніламідо-(2,4)- та 3,4-дифлуоробензенові фрагменти, виміряні константи спін-спінової взаємодії Гідроген-Гідроген у 1Н{19F}-ЯМР-спектрах з пригніченням взаємодії Гідроген-Флуор, а також константи спін-спінової взаємодії Флуор-Флуор у 19F{1Н} ЯМР-спектрах. Дані мікробіологічного скринінгу показують, що грампозитивні бактерії, такі як Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis є чутливими до сполук досліджуваного ряду. Висновки. Встановлено, що взаємодія 3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів з аренсульфохлоридами є ефективним методом синтезу 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів, які проявляють перспективну біологічну активність по відношенню до штамів грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis. Найбільшу активність в ряду заміщених 7-аренсульфоніл-3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діонів проявив 3-(3-метилбензил)-7-(толуен-4-сульфоніл)-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-2,4-діон.

Синтез та антимікробна активність заміщених ариламідів 3-арилметил-2,4- діоксо-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-7-карбонових кислот

By the interaction of the substituted aryl isocyanates with the series of 3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[ 4.4]nonane-2,4-diones in the propanol-2 medium the series of the substituted aryl amides of 3-arylmethyl-2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylic acids have been obtained. The structure of the products obtained has been confirmed by the instrumental methods of the analysis, such as 1Н, 13С NMR- and chromato-mass spectrometry. The 1Н NMR-spectra of all of the substances obtained contain the signal of the methylene group of the arylmethyl fragment at 4.5 ppm as a singlet; the number and splitting of the signal in the range of the aromatic protons resonance well corresponds with the substitution in the aromatic part of the molecule; the protons of the NHCO urea fragment with the signal of the NH at position 1 are observed as two singlet signals at 7.4-8.2 and 8.9 ppm. The 13C NMR-spectra of all compounds obtained contain four signals at 35, 45, 54 and 65 ppm of the pyrrolidine cycle of the molecules; three signals of the carbonyl groups carbon atoms are observed at 154, 155 and 174 ppm. The LC-MS spectra of the target compounds contain the peaks of [M+H]+ ions, which masses are in good accordance with the structures proposed. The results of the antimicrobial activity screening show the ability of the compounds synthesized to inhibit the growth of the Candida albicans fungi strain. The gram-positive microorganisms such as the strains of Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis are found to be sensitive to the compounds containing the methyl groups as substituents in the arylmethyl fragments of the molecule.Реакцией взаимодействия замещенных арилизоцианатов и ряда 3-арилметил-1,3,7-триазаспиро [4.4]нонан-2,4-дионов в среде пропанола-2 был получен ряд ариламидов 3-арилметил-2,4-диоксо-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-7-карбоновых кислот. Строение продуктов реакции было подтверждено инструментальными методами анализа, такими как: 1Н, 13С ЯМР- и хроматомассспектроскопия. На всех 1Н ЯМР-спектрах исследуемых образцов наблюдается синглетный сигнал при 4,5 м.д., что соответствует метиленовой группе арилметильного фрагмента, количество и мультиплетность сигналов в ароматической части спектров зависит от заместителей в каждом конкретном случае; протоны мочевинного фрагмента NHCO и NH-группы в положении 1 проявляются в виде синглетов при 7,4-8,2 и 8,9 м.д. соответственно. В 13С ЯМР-спектрах всех полученных соединений наблюдаются четыре сигнала при 35, 45, 54 и 65 м.д., которые соответствуют пирролидиновому фрагменту молекул, также для каждой из полученных молекул характерны три сигнала при 154, 155 и 174 м.д., которые соответствуют атомам углерода карбонильных групп. На LC-MS спектрах полученных веществ наблюдаются [M+H]+ ионы, масса которых соответствует массам заявленных структур. Результаты микробиологического скрининга показывают наличие чувствительности микроорганизмов штамма Candida albicans к синтезированным веществам. Также наблюдается чувствительность граммположительных микроорганизмов штаммов Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis к образцам, которые содержат метильные группы в арилметильном фрагменте исследуемых молекул.Реакцією взаємодії заміщених арилізоціонатів та ряду 3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4] нонан-2,4-діонів у середовищі пропанолу-2 було отримано ряд заміщених ариламідів 3 арилметил- 2,4-діоксо-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-7-карбонових кислот. Будову продуктів реакції було підтверджено інструментальними методами аналізу, такими як: 1Н, 13С ЯМР- та хроматомас-спектроскопія. У всіх 1Н ЯМР-спектрах досліджуваних зразків спостерігається синглетний сигнал при 4,5 м.ч., що відповідає метиленовій групі арилметильного фрагменту, кількість та мультиплетність сигналів в ароматичній частині спектрів залежить від замісників у кожному конкретному випадку; протони cечовинного фрагменту NHCO та NH-групи в положенні 1 проявляються у вигляді синглетів при 7,4-8,2 та 8,9 м.ч. відповідно. У 13С ЯМР- спектрах всіх отриманих сполук спостерігаються чотири сигнали при 35, 45, 54 та 65 м.ч., що відповідають піролідиновому фрагменту молекул, також для кожної з отриманих молекул характерними є три сигнали при 154, 155 та 174 м.ч., що відповідають атомам Карбону карбонільних груп. На LC-MS спектрах отриманих речовин спостерігаються [M+H]+ іони, маса яких відповідає масам заявлених структур. Результати мікробіологічного скринінгу показують наявність чутливості мікроорганізмів штаму Candida albicans до синтезованих речовин. Також спостерігається чутливість грампозитивних мікроорганізмів штамів Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis до зразків, що містять метильні групи в арилметильному фрагменті досліджуваних молекул

Синтез та антимікробна активність заміщених ариламідів 3-арилметил-2,4- діоксо-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-7-карбонових кислот

By the interaction of the substituted aryl isocyanates with the series of 3-arylmethyl-1,3,7-triazaspiro[ 4.4]nonane-2,4-diones in the propanol-2 medium the series of the substituted aryl amides of 3-arylmethyl-2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylic acids have been obtained. The structure of the products obtained has been confirmed by the instrumental methods of the analysis, such as 1Н, 13С NMR- and chromato-mass spectrometry. The 1Н NMR-spectra of all of the substances obtained contain the signal of the methylene group of the arylmethyl fragment at 4.5 ppm as a singlet; the number and splitting of the signal in the range of the aromatic protons resonance well corresponds with the substitution in the aromatic part of the molecule; the protons of the NHCO urea fragment with the signal of the NH at position 1 are observed as two singlet signals at 7.4-8.2 and 8.9 ppm. The 13C NMR-spectra of all compounds obtained contain four signals at 35, 45, 54 and 65 ppm of the pyrrolidine cycle of the molecules; three signals of the carbonyl groups carbon atoms are observed at 154, 155 and 174 ppm. The LC-MS spectra of the target compounds contain the peaks of [M+H]+ ions, which masses are in good accordance with the structures proposed. The results of the antimicrobial activity screening show the ability of the compounds synthesized to inhibit the growth of the Candida albicans fungi strain. The gram-positive microorganisms such as the strains of Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis are found to be sensitive to the compounds containing the methyl groups as substituents in the arylmethyl fragments of the molecule.Реакцией взаимодействия замещенных арилизоцианатов и ряда 3-арилметил-1,3,7-триазаспиро [4.4]нонан-2,4-дионов в среде пропанола-2 был получен ряд ариламидов 3-арилметил-2,4-диоксо-1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-7-карбоновых кислот. Строение продуктов реакции было подтверждено инструментальными методами анализа, такими как: 1Н, 13С ЯМР- и хроматомассспектроскопия. На всех 1Н ЯМР-спектрах исследуемых образцов наблюдается синглетный сигнал при 4,5 м.д., что соответствует метиленовой группе арилметильного фрагмента, количество и мультиплетность сигналов в ароматической части спектров зависит от заместителей в каждом конкретном случае; протоны мочевинного фрагмента NHCO и NH-группы в положении 1 проявляются в виде синглетов при 7,4-8,2 и 8,9 м.д. соответственно. В 13С ЯМР-спектрах всех полученных соединений наблюдаются четыре сигнала при 35, 45, 54 и 65 м.д., которые соответствуют пирролидиновому фрагменту молекул, также для каждой из полученных молекул характерны три сигнала при 154, 155 и 174 м.д., которые соответствуют атомам углерода карбонильных групп. На LC-MS спектрах полученных веществ наблюдаются [M+H]+ ионы, масса которых соответствует массам заявленных структур. Результаты микробиологического скрининга показывают наличие чувствительности микроорганизмов штамма Candida albicans к синтезированным веществам. Также наблюдается чувствительность граммположительных микроорганизмов штаммов Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis к образцам, которые содержат метильные группы в арилметильном фрагменте исследуемых молекул.Реакцією взаємодії заміщених арилізоціонатів та ряду 3-арилметил-1,3,7-триазаспіро[4.4] нонан-2,4-діонів у середовищі пропанолу-2 було отримано ряд заміщених ариламідів 3 арилметил- 2,4-діоксо-1,3,7-триазаспіро[4.4]нонан-7-карбонових кислот. Будову продуктів реакції було підтверджено інструментальними методами аналізу, такими як: 1Н, 13С ЯМР- та хроматомас-спектроскопія. У всіх 1Н ЯМР-спектрах досліджуваних зразків спостерігається синглетний сигнал при 4,5 м.ч., що відповідає метиленовій групі арилметильного фрагменту, кількість та мультиплетність сигналів в ароматичній частині спектрів залежить від замісників у кожному конкретному випадку; протони cечовинного фрагменту NHCO та NH-групи в положенні 1 проявляються у вигляді синглетів при 7,4-8,2 та 8,9 м.ч. відповідно. У 13С ЯМР- спектрах всіх отриманих сполук спостерігаються чотири сигнали при 35, 45, 54 та 65 м.ч., що відповідають піролідиновому фрагменту молекул, також для кожної з отриманих молекул характерними є три сигнали при 154, 155 та 174 м.ч., що відповідають атомам Карбону карбонільних груп. На LC-MS спектрах отриманих речовин спостерігаються [M+H]+ іони, маса яких відповідає масам заявлених структур. Результати мікробіологічного скринінгу показують наявність чутливості мікроорганізмів штаму Candida albicans до синтезованих речовин. Також спостерігається чутливість грампозитивних мікроорганізмів штамів Staphylococcus aureus та Bacillus subtilis до зразків, що містять метильні групи в арилметильному фрагменті досліджуваних молекул