-

Humans are exposed via the environment and via food to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH), mixtures considered carcinogenic by IARC. A quantitative cancer risk assessment for oral exposure is hampered by the absence of adequate data. The need for experimental data is substantiated by the fact that daily oral doses exceed inhaled doses for some potent carcinogenic PAH compounds, e.g. benzo[a]pyrene (B[a]P), by one order of magnitude, and the fact that epidemiological studies are not expected to provide useful data in this respect. For this reason we have performed a carcinogenicity study in rats; treatment (by gavage) for 2 years with the reference PAH B[a]P resulted in tumour-formation in a wide spectrum of organs and tissues, with liver and forestomach as major target-organs. Liver tumours in female rats were used for estimating a Virtually Safe Dose (VSD), i.e. the daily dose representing a one per million risk upon lifetime exposure, via methodology adopted by the Dutch Health Council (HCN, 1994-1996). Based on available data on occurrence and carcinogenic potency of PAH in Dutch diet it is suggested to apply a correction-factor of 10 for conversion to a VSD for B[a]P as indicator for all dietary PAH. With the resulting VSD of 0.5 ng B[a]P/kg bodyweight per day, cancer risks associated with PAH encountered in Dutch diet are estimated to be around acceptable risk levels. Parallel rat studies indicated that B[a]P-induced DNA adducts per se are not sufficient for tumour-development; induced local cell proliferation seems an additional critical factor. The possible implications of these findings are discussed.Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) komen zowel wijdverbreid in het milieu als in voedsel voor, beide als gevolg van menselijk handelen. PAK worden beschouwd als kankerverwekkend voor de mens (IARC, 1983). Dit is gebaseerd op zowel dierexperimenteel werk als op epidemiologische studies. De mens staat continu bloot aan deze groep verbindingen via de inhalatoire alsook de orale route (via voedselconsumptie), en in sommige gevallen via de huid. Een kwantitatieve schatting van het risico op kanker als gevolg van de inhalatoire blootstelling aan PAK in het milieu laat zien dat deze de acceptabel geachte grens, 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden, ruimschoots overschrijdt. Schatting van het risico op kanker als gevolg van blootstelling aan PAK via het voedsel wordt belemmerd door gebrekkige dierexperimentele en epidemiologische gegevens. De noodzaak om dit risico te kwantificeren wordt ge6llustreerd door het feit dat de dagelijkse blootstelling via deze route in grootte een orde hoger geschat wordt dan die via inhalatoire blootstelling voor een aantal belangrijke carcinogene PAK, zoals benzo[a]pyreen (B[a]P). Omdat niet verwacht wordt dat epidemiologische studies hier op termijn uitkomst kunnen bieden, is grote behoefte aan goed uitgevoerd dierexperimenteel onderzoek. Om bovengenoemde reden is een carcinogeniteitsstudie uitgevoerd waarbij ratten levenslang oraal zijn blootgesteld aan B[a]P, algemeen beschouwd als een representatieve modelstof voor carcinogene PAK. De in het instituut gekweekte Wistar ratten (52 dieren per dosis en per sexe) zijn per maagsonde vijf dagen per week blootgesteld aan in soja-olie opgeloste B[a]P, in doseringen van 0 (kontrole), 3, 10 en 30 mg/kg lichaamsgewicht. Deze behandeling resulteerde in een dosis-gerelateerde toename in tumorincidentie in diverse organen en weefsels. Veruit de hoogste incidenties tumoren werden gevonden in lever en voormaag, beide organen met een lage spontane tumorincidentie in deze rattenstam. Levertumoren vormden daarnaast de belangrijkste doodsoorzaak in de hoogste dosis-groep in beide sexen. De tumorvorming in dit orgaan in vrouwtjes ratten is vervolgens gebruikt voor het berekenen van de carcinogene risico's volgens een door de Gezondheidsraad aanbevolen methode. Dit resulteerde in een "acceptabele dagelijkse dosis" (ADI) van 5 ng B[a]P per kg lichaamsgewicht, d.w.z. overeenkomend met 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden. Op basis van de beschikbare gegevens over de carcinogene potentie en het voorkomen van diverse PAK in het voedsel in Nederland wordt voorgesteld een conversie-factor van 10 te gebruiken voor totale PAK-belasting in voedsel, ofwel een ADI van 0.5 ng B[a]P per kg lichaamsgewicht, met B[a]P als indicator voor in voedsel voorkomende PAK. Dit 'onverwacht' lage risico, althans in vergelijking met de bovenvermelde risico's van PAK bij inhalatoire blootstelling, en de onzekerheden in de database en gebruikte methodiek, worden bediscussieerd. De vorming van DNA addukten door B[a]P is ook in deze species bestudeerd onder dezelfde blootstellings condities. DNA addukten (bepaald met de 32P-postlabelings-methodiek, die stabiele DNA addukten met grote gevoeligheid kan detecteren) konden in alle onderzochte organen en weefsels worden aangetoond. Omdat tumoren slechts in een beperkt aantal hiervan werden gevonden, kan worden geconcludeerd dat de vorming van stabiele DNA addukten op zichzelf niet voldoende is voor tumorvorming. Ook de totale hoeveelheid DNA addukten (ofwel de dichtheid), of de vorming van specifieke DNA addukten kon niet aan de localisatie van tumorvorming gerelateerd worden. Daarentegen suggereren waarnemingen in de range-finding en sub-chronische studies dat lokale celproliferatie een kritische additionele factor in tumor-vorming zou kunnen zijn. De mogelijke implicaties van deze bevindingen worden bediscussieerd

Toward Good Read-Across Practice (GRAP) guidance.

Grouping of substances and utilizing read-across of data within those groups represents an important data gap filling technique for chemical safety assessments. Categories/analogue groups are typically developed based on structural similarity and, increasingly often, also on mechanistic (biological) similarity. While read-across can play a key role in complying with legislations such as the European REACH regulation, the lack of consensus regarding the extent and type of evidence necessary to support it often hampers its successful application and acceptance by regulatory authorities. Despite a potentially broad user community, expertise is still concentrated across a handful of organizations and individuals. In order to facilitate the effective use of read-across, this document aims to summarize the state-of-the-art, summarizes insights learned from reviewing ECHA published decisions as far as the relative successes/pitfalls surrounding read-across under REACH and compile the relevant activities and guidance documents. Special emphasis is given to the available existing tools and approaches, an analysis of ECHA's published final decisions associated with all levels of compliance checks and testing proposals, the consideration and expression of uncertainty, the use of biological support data and the impact of the ECHA Read-Across Assessment Framework (RAAF) published in 2015

Visualisation and characterisation of mononuclear phagocytes in the chicken respiratory tract using CSF1R-transgenic chickens

Additional file 2. Location of B cells, T cells and follicular dendritic cells (FDC) in the lung of MacReporter chickens. The BALT region of 5 to 7 week old non-vaccination animals were analysed for B, T and FCD cells. Isotype controls were used to standardise the microscope and examine aspecific binding before acquiring images (A-B). The GC of MacReporter animals are tightly packed with Bu1-CSF1R-eGFP+ FDC cells and Bu1+CSF1R-eGFP- B cells (C) with few Bu1+ B cells found in the parabronchi (F). CD3+ T cells are disperse within and outside the GC (D) and parabronchi (G). CSF1R-eGFP+ FDC cells express Fc receptors and trap immunoglobulin by expressing IgY (E) and CSF1R-eGFP+ IgY+ FDC are rarely detected out with the GC, BALT region of the lung. GC are indicated by white dashed lines

[Benzene: Toxicological limit value.]

A number of recent publications concerning the human risk assessment of benzene was evaluated in order to check if the toxicological limit value derived in the Integrated Criteria Document on benzene (RIVM, 1987) needed to be revised. In the Integrated Criteria Document a non threshold extrapolation method was used, because of the carcinogenic and genotoxic properties of bezene. Using epidemiological data, it was calculated that a concentration of 0,12 mug.m-3 corresponds to a risk of one additional case of leukemia in one million persons exposed for lifetime. The Health Council of the Netherlands subsequently advised to increase this value by two orders of magnitude, because linear non threshold extrapolation would be an overestimation of the actual risk. On the basis of recent studies there is, however, no reason to deviate from the risk assessment approach adopted in the Integrated Criteria Document or to increase the previous derived toxicological limit value

Dose-effect relations in the risk assessment of compounds

Dit rapport beschrijft de rol van dosis-effect relaties in de preventieve en actuele risicoschatting. Hiertoe wordt een globaal overzicht gegeven van de normstellings-procedure (preventieve risicoschatting) voor stoffen. De afgeleide normen worden verondersteld dusdanig conservatief te zijn, dat aangenomen kan worden dat er bij blootstellingen beneden de advieswaarden geen (onacceptabele) risico's zijn voor de humane populatie. Gezien de blootstellingsniveaus en de hiermee geassocieerde effecten is voor veel stoffen een nauwkeurige risicoschatting niet noodzakelijk. Voor sommige stoffen is echter een nauwkeurige (actuele) risicoschatting wel degelijk gewenst. Dit kan worden bepaald door de actuele blootstellingsniveaus, het voorkomen van gevoelige groepen binnen de humane populatie en de ernst van het effect. Uit een projectinventarisatie bleek dat de ontwikkeling van toxicokinetische modellen vordert, terwijl de ontwikkeling van toxicodynamische modellen nog in de opzetfase verkeert. Beschrijvende statistische modellen betreffen de blootstelling aan luchtverontreinigende stoffen en pathogene micro-organismen. Interspecies extrapolatie wordt in verschillende projecten bestudeerd, terwijl aan intraspeciesvariatie haast geen aandacht wordt besteed. Besloten wordt met de aanbeveling om dit rapport als basis voor een strategiediscussie te gebruiken.In this report the role of dose-effect relations in the preventive and actual risk assessment is discussed. It provides an overview of the standard setting procedure (preventive risk assessment) in the Netherlands and the need for methodologies in the actual risk assessment. The report is written as a base for internal RIVM discussions on strategy.RIV

Dose-effect relations in the risk assessment of compounds

In this report the role of dose-effect relations in the preventive and actual risk assessment is discussed. It provides an overview of the standard setting procedure (preventive risk assessment) in the Netherlands and the need for methodologies in the actual risk assessment. The report is written as a base for internal RIVM discussions on strategy.Dit rapport beschrijft de rol van dosis-effect relaties in de preventieve en actuele risicoschatting. Hiertoe wordt een globaal overzicht gegeven van de normstellings-procedure (preventieve risicoschatting) voor stoffen. De afgeleide normen worden verondersteld dusdanig conservatief te zijn, dat aangenomen kan worden dat er bij blootstellingen beneden de advieswaarden geen (onacceptabele) risico's zijn voor de humane populatie. Gezien de blootstellingsniveaus en de hiermee geassocieerde effecten is voor veel stoffen een nauwkeurige risicoschatting niet noodzakelijk. Voor sommige stoffen is echter een nauwkeurige (actuele) risicoschatting wel degelijk gewenst. Dit kan worden bepaald door de actuele blootstellingsniveaus, het voorkomen van gevoelige groepen binnen de humane populatie en de ernst van het effect. Uit een projectinventarisatie bleek dat de ontwikkeling van toxicokinetische modellen vordert, terwijl de ontwikkeling van toxicodynamische modellen nog in de opzetfase verkeert. Beschrijvende statistische modellen betreffen de blootstelling aan luchtverontreinigende stoffen en pathogene micro-organismen. Interspecies extrapolatie wordt in verschillende projecten bestudeerd, terwijl aan intraspeciesvariatie haast geen aandacht wordt besteed. Besloten wordt met de aanbeveling om dit rapport als basis voor een strategiediscussie te gebruiken

Langs de bron tot effectketen met PAK als leidraad

The present study addresses the question how to link sources, emissions, environmental fate, exposures and effects of chemicals within an actual risk assessment. It focuses on the question of whether existing models nd data sources cover the source-effect chain. To pin methods down, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) have been chosen as an example. Each part of the present report first discusses general principles and models and then adds specific examples using PAH data to describe the source-effect chain. Most information appeared to be available for only few PAHs, notably benz[a]pyrene and fluoranthene. Two composite measures, the 10 of VROM and the 6 of Borneff, are available as indicators for total PAH emissions and environmental load. Insight into actual exposure demands, its spatial and temporal variability and its variability in the general population, requires adequate data sources. For soil and surface water, no adequate data sources were found, while relatively adequate data sources were found for food and consumer products. For air, a concentration time series could be constructed. B[a]P exposures compared with toxicological data indicated that limit values are exceeded for exposure via air and for dermal exposures due to products or soils with a high B[a]P content. Although food is responsible for more that half of total intake, tentative oral limit values are exceeded only occasionally. Insights from the study are more general than shown in the PAH example. Firstly, it appeared that individual exposures to consumer products or polluted soil may cause exposures that are high compared to background exposure. Secondly, it is concluded that spatiotemporal patterns in emission should be known to assess location- specific exposures and effects. Finally, the present exercise provided insight into the variability of exposure, where possible as a function of age. This proved to be valuable to discern groups at high exposure.De vraag wordt gesteld hoe emissies, verspreiding in milieucompartimenten, blootstelling en effecten van chemische stoffen aan elkaar gekoppeld kunnen worden om te komen tot een integrale risicoschatting. Centraal staat de vraag of de bestaande modellen en gegevensbronnen te koppelen zijn en of ze dan de hele bron-effektketen dekken. Om methoden concreet te beschrijven is gekozen voor een voorbeeldstof, de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAKs). In het rapport wordt per onderdeel een overzicht van methoden en modellen gegeven dat vervolgens aan een PAK-voorbeeld toegelicht wordt. Het blijkt dat slechts voor benzo[a]pyreen en fluorantheen voldoende informatie beschikbaar was. Twee indicatoren, 10 van VROM en 6 van Borneff, zijn beschikbaar als indicator voor totaal PAK. Inzicht in feitelijke blootstelling vereist inzicht in ruimtelijke en temporele variaties van blootstelling en de variatie van blootstelling in de algemene bevolking, zodat adequate gegevens een vereiste zijn. De gegevens over PAKs voor bodem en water lieten te wensen over. Daarintegen werden voor voedsel en consumentenproducten relatief adequate gegevens gevonden. Voor lucht werd een concentratie-tijdreeks samengesteld uit monitoring gegevens en meetstudies in de stad. Als B[a]P blootstellingen tegen toxicologische gegevens aan gehouden worden wordt gesuggereerd dat grenswaarden voor lucht en voor dermale blootstelling aan producten en bodems met een hoog PAK gehalte overschreden kunnen worden. Alhoewel voedsel voor meer dan de helft van de inname zorgt, ligt de blootstelling rond een voorlopige orale grenswaarde. De studie levert inzichten in de ketenbenadering op die algemener zijn dan de voorbeeldstoffen. Ten eerste blijkt dat individuele blootstellingen aan producten of bodems met hoge (PAK)gehalten kan leiden tot relatief hoge belastingen. Ten tweede wordt geconcludeerd dat ruimtelijke en temporele patronen in emissie bekend moeten zijn voordat lokatie specifieke blootstellingen en effecten geschat kunnen worden. Als laatste levert de studie inzicht in variabiliteit van blootstelling op, waar mogelijk als een functie van leeftijd. Dit maakt het mogelijk groepen met een hoge blootstelling te onderscheide

Langs de bron tot effectketen met PAK als leidraad

De vraag wordt gesteld hoe emissies, verspreiding in milieucompartimenten, blootstelling en effecten van chemische stoffen aan elkaar gekoppeld kunnen worden om te komen tot een integrale risicoschatting. Centraal staat de vraag of de bestaande modellen en gegevensbronnen te koppelen zijn en of ze dan de hele bron-effektketen dekken. Om methoden concreet te beschrijven is gekozen voor een voorbeeldstof, de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAKs). In het rapport wordt per onderdeel een overzicht van methoden en modellen gegeven dat vervolgens aan een PAK-voorbeeld toegelicht wordt. Het blijkt dat slechts voor benzo[a]pyreen en fluorantheen voldoende informatie beschikbaar was. Twee indicatoren, 10 van VROM en 6 van Borneff, zijn beschikbaar als indicator voor totaal PAK. Inzicht in feitelijke blootstelling vereist inzicht in ruimtelijke en temporele variaties van blootstelling en de variatie van blootstelling in de algemene bevolking, zodat adequate gegevens een vereiste zijn. De gegevens over PAKs voor bodem en water lieten te wensen over. Daarintegen werden voor voedsel en consumentenproducten relatief adequate gegevens gevonden. Voor lucht werd een concentratie-tijdreeks samengesteld uit monitoring gegevens en meetstudies in de stad. Als B[a]P blootstellingen tegen toxicologische gegevens aan gehouden worden wordt gesuggereerd dat grenswaarden voor lucht en voor dermale blootstelling aan producten en bodems met een hoog PAK gehalte overschreden kunnen worden. Alhoewel voedsel voor meer dan de helft van de inname zorgt, ligt de blootstelling rond een voorlopige orale grenswaarde. De studie levert inzichten in de ketenbenadering op die algemener zijn dan de voorbeeldstoffen. Ten eerste blijkt dat individuele blootstellingen aan producten of bodems met hoge (PAK)gehalten kan leiden tot relatief hoge belastingen. Ten tweede wordt geconcludeerd dat ruimtelijke en temporele patronen in emissie bekend moeten zijn voordat lokatie specifieke blootstellingen en effecten geschat kunnen worden. Als laatste levert de studie inzicht in variabiliteit van blootstelling op, waar mogelijk als een functie van leeftijd. Dit maakt het mogelijk groepen met een hoge blootstelling te onderscheidenThe present study addresses the question how to link sources, emissions, environmental fate, exposures and effects of chemicals within an actual risk assessment. It focuses on the question of whether existing models nd data sources cover the source-effect chain. To pin methods down, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) have been chosen as an example. Each part of the present report first discusses general principles and models and then adds specific examples using PAH data to describe the source-effect chain. Most information appeared to be available for only few PAHs, notably benz[a]pyrene and fluoranthene. Two composite measures, the 10 of VROM and the 6 of Borneff, are available as indicators for total PAH emissions and environmental load. Insight into actual exposure demands, its spatial and temporal variability and its variability in the general population, requires adequate data sources. For soil and surface water, no adequate data sources were found, while relatively adequate data sources were found for food and consumer products. For air, a concentration time series could be constructed. B[a]P exposures compared with toxicological data indicated that limit values are exceeded for exposure via air and for dermal exposures due to products or soils with a high B[a]P content. Although food is responsible for more that half of total intake, tentative oral limit values are exceeded only occasionally. Insights from the study are more general than shown in the PAH example. Firstly, it appeared that individual exposures to consumer products or polluted soil may cause exposures that are high compared to background exposure. Secondly, it is concluded that spatiotemporal patterns in emission should be known to assess location- specific exposures and effects. Finally, the present exercise provided insight into the variability of exposure, where possible as a function of age. This proved to be valuable to discern groups at high exposure.Directie RIV