England in the High Middle Ages

Brakom iz 1002. godine normanska se dinastija uključila u nasljeđivanje prijestolja Engleske. Edvard I. Ispovjednik umro je bez nasljednika te je započela borba za prijestolje u kojoj je 1066. godine bitkom kod Hastingsa i smrću Harolda I. pala anglosaksonska vladavina, a vlast preuzela nova normanska dinastija i Vilim I. Osvajač. Ujedinio je posjede Normandije i Engleske te stvorio Anglo-normansko carstvo. Vilima I. naslijedili su njegovi sinovi prvo Vilim II. 1087. godine, a zatim Henrik I. 1100. godine. Obojica su uspješno vladali Engleskom, no dolazi do ponovne borbe za prijestolje kada Henrik I. umre 1135. godine te za svoju nasljednicu odabire kćer Matildu jer preživjelih legitimnih sinova nije imao zbog brodoloma Bijelog Broda. Ipak, Henrikov nećak Stjepan preuzima prijestolje te započinje razdoblje građanskog rata poznato kao razdoblje Anarhije koje traje od 1135. do 1153. godine. Mirovnim sporazumom 1135. Stjepan priznaje Matildinog sina Henrika II. Anžuvinca kao svog nasljednika. Zbog toga na prijestolje Engleske 1154. godine dolazi treća i posljednja dinastija, a to je dinastija Anjou. Henrik II. brakom sa Eleonorom Akvitanskom stvorio je još veće Anžuvinsko carstvo. Cijela obitelj pobunila se protiv Henrika II., a 1189. nasljeđuje ga sin Rikard I. Lavljeg Srca koji je poznatiji po svojim skupim križarskim pothvatima te u Engleskoj skoro uopće ni ne provodi vrijeme. Nakon što Rikard Lavljeg Srca umire, nasljeđuje ga mlađi brat Ivan Bez Zemlje 1099. godine. Ivanovi vojni neuspjesi i sve češće pobune njegovih baruna oslabili su njegov položaj u Engleskoj te doveli do potpisivanja sporazuma zvanog Magna Carta koji će ograničiti kraljevsku moć i za buduće kraljeve. Ivan je izgubio i posjed Anjou zbog kojeg je njegova dinastija i nosila ime Anžuvinci pa se tako nakon smrti Ivana 1216. godine njegov sin Henrik III. smatra prvim Plantagenetom te tako završava i razvijeni srednji vijek u Engleskoj

Оптимизација хроматографског раздвајања арипипразола и нечистоћа: приступ квантификовања односа структуре и ретенционог понашања

A new optimization strategy based on the mixed quantitative struc- ture–retention relationship (QSRR) model is proposed for improving the RP- HPLC separation of aripiprazole and its impurities (IMP A-E). Firstly, experi- mental parameters (EPs), namely mobile phase composition and flow rate, were varied according to Box–Behnken design and thereafter, an artificial neural network (ANN) as a QSRR model was built correlating EPs and sel- ected molecular descriptors (ovality, torsion energy and non-1,4-van der Waals energy) with the log-transformed retention times of the analytes. Values of the root mean square error (RMSE) were used for an estimation of the quality of the ANNs (0.0227, 0.0191 and 0.0230 for the training, verification and test set, respectively). The separations of critical peak pairs on chromatogram (IMP A- B and IMP D-C) were optimized using ANNs for which the EPs served as inputs and the log-transformed separation criteria s as the outputs. They were validated by application of leave-one-out cross-validation (RMSE values 0.065 and 0.056, respectively). The obtained ANNs were used for plotting response surfaces upon which the analyses chromatographic conditions resulting in optimal analytes retention behaviour and the optimal values of the separation criteria s were defined. The optimal conditions were 54 % of methanol at the beginning and 79 % of methanol at the end of gradient elution programme with a mobile phase flow rate of 460 μL min-1Нова оптимизациона стратегија заснована на грађењу мешовитих модела за кван- тификовање односа структуре и ретенционог понашања (QSRR) предложена је за уна- пређење RP-HPLC раздвајања арипипразола и његових нечистоћа (IMP А-Е). Експери- ментални параметри (EP), састав мобилне фазе и брзина протока, варирани су најпре у складу са Box–Behnken дизајном, а затим је награђена вештачка неуронска мрежа као QSRR модел који повезује ЕP и одабране молекуларне дескрипторе (овалност, торзиона енергија и не-1,4-ван дер Валсова енергија) са логаритамски трансформисаним ретен- ционим временом аналита. Вредности средње квадратне грешке (RMSE) коришћене су за процену квалитета мреже (0,0227, 0,0191 и 0,0230 за тренинг, верификацију и тест сет, редом). Раздвајање критичних парова пикова на хроматограму (IMP А-B и IMP D-C) оптимизовано је коришћењем мрежа за које су ЕP послужили као улази, а логаритамски трансформисани критеријуми сепарације s као излази. Ове мреже су валидиране при- меном унакрсне валидације изостанка (RMSE вредности, редом, 0,065 и 0,056). На основу награђених мрежа, конструисани су дијаграми површина одговора чијом ана- лизом су дефинисани услови при којима се постиже оптимална ретенција аналита, односно вредности критеријума сепарације s, а који су подразумевали 54 % метанола на почетку и 79 % на крају програма градијентног елуирања са брзином протока мобилне фазе од 460 mL min -