Anti-PEG antibodies : Properties, formation, testing and role in adverse immune reactions to PEGylated nano-biopharmaceuticals

Conjugation of polyethylene glycols (PEGs) to proteins or drug delivery nanosystems is a widely accepted method to increase the therapeutic index of complex nano-biopharmaceuticals. Nevertheless, these drugs and agents are often immunogenic, triggering the rise of anti-drug antibodies (ADAs). Among these ADAs, anti-PEG IgG and IgM were shown to account for efficacy loss due to accelerated blood clearance of the drug (ABC phenomenon) and hypersensitivity reactions (HSRs) entailing severe allergic symptoms with occasionally fatal anaphylaxis. In addition to recapitulating the basic information on PEG and its applications, this review expands on the physicochemical factors influencing its immunogenicity, the prevalence, features, mechanism of formation and detection of anti-PEG IgG and IgM and the mechanisms by which these antibodies (Abs) induce ABC and HSRs. In particular, we highlight the in vitro, animal and human data attesting to anti-PEG Ab-induced complement (C) activation as common underlying cause of both adverse effects. A main message is that correct measurement of anti-PEG Abs and individual proneness for C activation might predict the rise of adverse immune reactions to PEGylated drugs and thereby increase their efficacy and safety

The Effect of Fractional CO2 Laser Treatment on the Symptoms of Pelvic Floor Dysfunctions: pelvic Floor Distress Inventory-20 Questionnaire

L

Randomized controlled trial for improved recovery of the pelvic floor after vaginal delivery with a specially formulated postpartum supplement

L

Természetes alapanyagú geotextíliák hatása a talaj nedvességviszonyaira

A meredek lejtőket, töltéseket, rézsűket sújtó erózió elleni védekezés egyik lehetőségét a geotextiliák használata jelenti. Ezen „talajvédelmi eszközök” anyagminőségüket tekintve szintetikusak és szerves alapanyagúak lehetnek. Ez utóbbi típus egyik fő erényének a viszonylag gyors lebomlást tartják. Megfigyelések szerint, hazai körülmények között ez a természetes lebomlási folyamat néhány hónaptól kezdve több éven keresztül tartó folyamat lehet. A geotextiliák alkalmazása nemcsak a talajpusztulást gátolhatja hatékonyan, de hatással van a talajok vízháztartására is. A szerves alapanyagú geotextíliák használatának ezen túl társadalmi-gazdasági hatása is lehet, különösen a harmadik világ legelmaradottabb térségeire nézve. Az Európai Unió 6. Keretprogramja a BORASSUS projekt támogatásával olyan szerves alapanyagú geotextiliák környezetünkre gyakorolt hatásainak vizsgálatához járul hozzá, amelyek elterjedése a fejlődő és harmadik világbeli országok hátrányos helyzetű lakosai számára teremthetne a jelenleginél biztosabb megélhetést a geotextiliák előállítása és exportálása által. E projekt keretében az MTA FKI kutatócsoportja Borassus aethiopum pálmalevél, illetve juta alapanyagú geotextíliák hazai alkalmazási körülményeit vizsgálja

Az allergia és az allergiás asztma pathomechanizmusának molekuláris biológiai és genetikai vizsgálata = Molecular biologic and genetic investigation of the pathomechanism of allergy and allergic asthma

Az asztmásokban szignifikánsan alacsonyabb volt az MCP-1 szint, mint az egészségesekben. Az asztmás csoporton belül az atópiásokban (IgE>100kU/l) szignifikánsan alacsonyabb volt az MCP-1 szint, mint a nem-atópiásokban. Az asztmások között szignifikánsan több olyan gyermeket találtunk, akik hordoztak legalább egy MBL mutációt és pozitívak voltak Chlamydophila pneumoniae (CP) ellenes IgG-re, mint a kontroll csoportban. Az asztmás csoporton belül szignifikánsan több allergiás-asztmás beteg volt pozitív CP-specifikus IgA-ra és IgA+IgG-re, mint nem-allergiás asztmás. A TNF? -308A allélja jelentősen megnöveli annak az esélyét, hogy a CP fertőzött gyermekekben asztma alakuljon ki. Az asztmás gyerekek között szignifikánsan magasabb volt a krónikus Mycoplasma pneumoniae (MP) fertőzöttek aránya (31.1% az asztmás gyermekekben és 18.1% az egészséges kontrollokban). A CCR5?32 allélfrekvenciája szignifikánsan magasabb volt a krónikus MP fertőzöttek között, mint a nem fertőzöttekben, illetve nem-krónikus fertőzöttekben. Ezzel szemben a krónikusan fertőzött asztmásokban alacsonyabb volt a CCR5?32 allélfrekvenciája, mint a krónikusan fertőzött kontrollokban. Az asztma biobankunkban 425 beteg DNS-ét és adatait gyűjtöttük össze. Emellett, 404 allergiás, de nem asztmás, illetve több mint 500 egészséges kontroll DNS-e, illetve adatai állnak rendelkezésünkre. Elkezdtük az asztma parciális genomszűrését a 11q13 genomrégióban 67 SNP genotipizálásával. | The serum levels of the MCP-1 protein were significantly lower in asthmatic children than in healthy controls. Furthermore, within the asthmatic group, the serum levels of MCP-1 were significantly lower in children with atopic phenotypes than with nonatopic phenotypes. Among asthmatic children carrying variant MBL alleles there were significantly more patients positive for C pneumoniae (CP)-specific IgG, than among control children with variant MBL genotypes. Significantly more allergic asthmatic patients were positive for (CP)-specific IgA and IgA+IgG than nonallergic asthmatic patients. Among asthmatic children carrying the TNF? -308A allele, there were significantly more patients positive for (CP)-specific IgG, than among control children carrying the same allele. In the asthmatic group significantly more children were positive for Mycoplasma pneumoniae (MP) -specific antibodies, than in the control group (31.1% vs. 18.1%). The allelic frequency of the CCR5?32 was significantly higher among MP-seropositive and than among MP-seronegative children. Significantly less MP-seropositive asthmatic than MP-seropositive control carries the CCR5?32 allele. We collected genomic DNA and clinical data from 425 children with asthma, 304 allergic, but without asthma and more than 500 healthy controls. We started the partial genome screening of asthma with genotyping 67 SNPs in chromosome 11q13

NFKB1 -94ins/delATTG polymorphism is a novel prognostic marker in first line-treated multiple myeloma

Nuclear factor kappa B (NFKB) plays an important role in multiple myeloma (MM), and bortezomib affects this pathway. We retrospectively analysed the effect of the NFKB1 -94ins/delATTG polymorphism on the survival of 295 MM patients treated at a single centre. The median progression-free survival (PFS) was 790 (659-921) d in patients with NFKB1 homozygous insertion genotype (I/I, n = 99) and 624 (515-733) d in deletion-carriers (I/D&D/D, n = 196, P = 0.013). In multivariate analysis, I/I carriers showed a favourable PFS compared to I/D&D/D with a hazard ratio of 0.622 (0.457-0.847), P = 0.003, in addition to international staging system (ISS) score, fluorescence in situ hybridization (FISH) risk score, age and bortezomib treatment. I/I patients benefited more from bortezomib treatment [PFS 902 (703-1101) and 580 (343-817), P = 0.008] than I/D&D/D patients [PFS 659 (487-831) and 488 (323-653), P = 0.531]; in addition the beneficial effect of low ISS score was not observed in the I/D&D/D group [PFS 639 (454-824) and 650 (458-842), P = 0.226], while it was clear in I/I patients [PFS 1140 (803-1477) and 580 (408-752), P < 0.001]. We conclude that homozygous carriers of the insertion allele of the NFKB1 -94ins/delATTG polymorphism have a better prognosis and probably benefit more from bortezomib treatment than MM patients carrying the deletion allele

Contribution of CARPA to polystyrene NP effects in pigs

Background: It has been proposed that many hypersensitivity reactions to nanopharmaceuticals represent complement (C)-activation-related pseudoallergy (CARPA), and that pigs provide a sensitive animal model to study the phenomenon. However, a recent study suggested that pulmonary hypertension, the pivotal symptom of porcine CARPA, is not mediated by C in cases of polystyrene nanoparticle (PS-NP)-induced reactions. Goals: To characterize PS-NPs and reexamine the contribution of CARPA to their pulmonary reactivity in pigs. Study design: C activation by 200, 500, and 750 nm (diameter) PS-NPs and their opsonization were measured in human and pig sera, respectively, and correlated with hemodynamic effects of the same NPs in pigs in vivo. Methods: Physicochemical characterization of PS-NPs included size, ζ-potential, cryo-transmission electron microscopy, and hydrophobicity analyses. C activation in human serum was measured by ELISA and opsonization of PS-NPs in pig serum by Western blot and flow cytometry. Pulmonary vasoactivity of PS-NPs was quantified in the porcine CARPA model. Results: PS-NPs are monodisperse, highly hydrophobic spheres with strong negative surface charge. In human serum, they caused size-dependent, significant rises in C3a, Bb, and sC5b-9, but not C4d. Exposure to pig serum led within minutes to deposition of C5b-9 and opsonic iC3b on the NPs, and opsonic iC3b fragments (C3dg, C3d) also appeared in serum. PS-NPs caused major hemodynamic changes in pigs, primarily pulmonary hypertension, on the same time scale (minutes) as iC3b fragmentation and opsonization proceeded. There was significant correlation between C activation by different PS-NPs in human serum and pulmonary hypertension in pigs. Conclusion: PS-NPs have extreme surface properties with no relevance to clinically used nanomedicines. They can activate C via the alternative pathway, entailing instantaneous opsonization of NPs in pig serum. Therefore, rather than being solely C-independent reactivity, the mechanism of PS-NP-induced hypersensitivity in pigs may involve C activation. These data are consistent with the “double-hit” concept of nanoparticle-induced hypersensitivity reactions involving both CARPA and C-independent pseudoallergy

Allergia genomika: ismert és teljes genomszűréssel kiemelt asthmára hajlamosító gének vizsgálata emberben és transzgenikus állatmodellen valamint európai összevetésre alkalmas hazai asthma biobank létrehozása = Allergy genomics: Studies on known and other asthma susceptibility genes found by whole genome search in human and transgenic animal models; generation of Hungarian asthma biobank for European comparative studies

A munka során egérmodellen és emberi mintákon allergiagenomikai (ezen belül asztmagenomikai) kutatást végeztek. Ennek során: 1. az allergiás immunválaszban szerepelő egyes molekulák génjeiben polimorfizmusokat (SNP) találtak, melyek szorosan kapcsoltak a betegséggel; 2. microarray (chip) génexpressziós analízissel az allergiás folyamatban kulcsszerepet játszó hízósejtekben eddig nem ismert géneket azonosítottak. Figyelmük elsősorban a hízósejt proteázaira irányították, ezek funkciója ugyanis kitekintést ad a hízósejt-tumor kölcsönhatásra is; 4. Létrehozták a hazai asztma biobankot és bekapcsolódtak a nemzetközi biobank hálózatba; 5. Kialakítottak egy egér asztmamodellt, amelyen részben igazolták a hisztamin szerepét az asztmában, másrészt új géneket azonosítottak az asztma patomechanizmusában; 6. Az állatkisérletek alapján az emberi genomban funkcionálisan jellemezték homológ géneket; 7. új RNS interferenciára (siRNS) alapuló asztma génterápia beállítását kezdték el. | In our work we carried out allergy -genomics (asthma-genomics) studies on murine model and human samples. The results include: 1. Finding genetic polymorphisms (SNP) related to the disease in the genes of molecules involved in allergic immune response; 2. Applying microarray (chip) gene expression analysis new (formerly unknown) important genes were identified. The attention has been focused on mast cell proteases, related to mast cell tumour interactions; 4. A Hungarian asthma biobank has been established and connected into the international biobanking network; 5. A murine asthma model has been generated, serving for examining the role of histamine in asthma and identification of novel genes in pathomechanism of asthma; 6. Based on animal models, homologous genes were characterized in human genome; a new gene therapy based on siRNS technology has been started