SoxD Proteins Influence Multiple Stages of Oligodendrocyte Development and Modulate SoxE Protein Function

SummaryThe myelin-forming oligodendrocytes are an excellent model to study transcriptional regulation of specification events, lineage progression, and terminal differentiation in the central nervous system. Here, we show that the group D Sox transcription factors Sox5 and Sox6 jointly and cell-autonomously regulate several stages of oligodendrocyte development in the mouse spinal cord. They repress specification and terminal differentiation and influence migration patterns. As a consequence, oligodendrocyte precursors and terminally differentiating oligodendrocytes appear precociously in spinal cords deficient for both Sox proteins. Sox5 and Sox6 have opposite functions than the group E Sox proteins Sox9 and Sox10, which promote oligodendrocyte specification and terminal differentiation. Both genetic as well as molecular evidence suggests that Sox5 and Sox6 directly interfere with the function of group E Sox proteins. Our studies reveal a complex regulatory network between different groups of Sox proteins that is essential for proper progression of oligodendrocyte development

Watersysteem en stadsvorm in Holland : Een verkenning in kaartbeelden: 1575, 1680, 1900 en 2015

In 1901, the Polderkaart van de landen tusschen Maas en IJ (Polder map of the lands between Maas and IJ) appeared in print. This large coloured wall map was the work of W.H.Hoekwater of Charlois, a teacher by profession.The map had an educational purpose: Hoekwater wanted to show just what a ‘singular country’ this low-lying area of the Netherlands was, built and maintained through the ‘sheer willpower and genius of earlier and current inhabitants’. His explanatory notes consist of a brief technical introduction and, most notably, a summary and description of the storage drainage systems and associated hydraulic engineering works, with tables showing the different water levels. Hoekwater had two versions of his explanatory notes printed, one for municipal, polder and water boardadministrators and one for school children.Hoekwater’s map showed the hydraulic engineering works in the area between the rivers Maas and IJ, and how those entities discharged into the waters outside the dyke system. Hoekwater had drawn the map on his own initiative, without having been commissioned to do so by a district water board or any other organisation. Since the sixteenth century, large wall maps of various water board districts had been made at the behest of dyke and polder boards. Those older maps show the territory of the relevant water board complete with watercourses and the main ngineering works under its control. None of those maps transcends the level of scale of a single water board district. But it is not just its scale that makes Hoekwater’s unique. Hoekwater depicts the entire water system and its operation in an innovative way, using colour schemes to enable viewers to follow the flow of water. Erratum Rowin van Lanen is erroneously not listed as author of 'Water system and city form in Holland'. Note 1 on page 47 should read: This research was a collaboration between the Cultural Heritage Agency and the Faculty of Architecture at Delft University of Technology. The texts were written by Jaap Evert Abrahamse, Menne Kosian and Reinout Rutte; they serve as explanatory notes to the maps, which were compiled by Otto Diesfeldt and Iskandar Pané on the basis of a historical GIS created by Menne Kosian and Rowin van Lanen, and expanded under the supervision of Yvonne van Mil by Thomas van den Brink and Arnoud de Waaier. The writing of this text would not have been possible without the cooperation of Guus J. Borger, who provided critical comments on an earlier version, of which grateful use was made.In 1901 verscheen de Polderkaart van de landen tusschen Maas en IJ in druk. Deze monumentale gekleurde wandkaart was vervaardigd door W.H. Hoekwater, afkomstig uit Charlois, van beroep onderwijzer. De kaart had een educatief doel: Hoekwater wilde laten zien hoezeer laag Nederland ‘een eigenaardig land’ was, aangelegd en in stand gehouden door ‘wilskracht en genie der vroegere en tegenwoordige bewoners’. In zijn toelichting geeft Hoekwater een korte technische inleiding, maar vooral een opsomming en beschrijving van de boezemsystemen en bijbehorende kunstwerken, met tabellen van de verschillende waterstanden. Hoekwater had twee versies van zijn toelichting laten drukken, één voor gemeente-, polder- en waterschapsbesturen en één voor scholieren.Op zijn kaart liet Hoekwater onder meer zien uit welke waterstaatkundige eenheden het gebied tussen Maas en IJ bestond en hoe die eenheden uitboezemden op de uitenwateren. Hoekwater had de kaart op eigen initiatief getekend, zonder opdracht van een hoogheemraadschap of enige andere organisatie. Sinds de zestiende eeuw zijn van diverse hoogheemraadschappen grote wandkaarten gemaakt in opdracht van de colleges van dijkgraaf en heemraden. Die oudere kaarten tonen het grondgebied van het betreffende hoogheemraadschap met de daarin gelegen waterlopen en de belangrijkste kunstwerken die het in beheer had. Geen van die kaarten overstijgt het schaalniveau van een enkel hoogheemraadschap. Maar de kaart van Hoekwater is niet alleen vanwege zijn schaal een uniek document. Hoekwater laat het complete watersysteem en het functioneren ervan zien op een innovatieve manier. Via de kleurschakeringen op de kaart is de loop van het water te volgen.  Erratum Rowin van Lanen is abusievelijk niet vermeld als auteur van ‘Watersysteem en stadsvorm in Holland’. Noot 1 op pagina 47 moet luiden: Dit onderzoek was een samenwerking tussen de Rijksdienst voor het Cultureel Erfgoed en de Faculteit Bouwkunde van de Technische Universiteit Delft. De teksten zijn geschreven door Jaap Evert Abrahamse, Menne Kosian en Reinout Rutte; deze dienen als toelichting bij de kaarten, die werden samengesteld door Otto Diesfeldt en Iskandar Pané op basis van een historisch GIS dat werd gemaakt door Menne Kosian en Rowin van Lanen, en onder leiding van Yvonne van Mil uitgebreid door Thomas van den Brink en Arnoud de Waaier. Het schrijven van deze tekst was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van Guus J. Borger, die een eerdere versie van kritisch commentaar voorzag, waarvan dankbaar gebruik is gemaakt

Interaction and modification of the HMG-box transcription factor Sox10

Sox-Proteine bilden eine Familie von Transkriptionsfaktoren, deren charakterisierendes Merkmal ihre DNA-Bindedomäne, eine so genannte HMG-Domäne vom SRY-Typ, darstellt. Trotz der hohen Konservierung dieser Domäne erfüllt jedes Sox-Protein sehr spezifische Aufgaben während der Entwicklung eines Organismus. Allgemein nimmt man an, dass die Spezifität durch unterschiedliche Expressionsmuster, spezifische posttranslationale Modifikationen und Interaktion mit Partnerfaktoren erreicht wird. Um tieferen Einblick in die Regulation der Aktivität des Transkriptionsfaktors Sox10 zu erhalten, wurden im Rahmen dieser Arbeit mit Hilfe von Hefe-2-Hybrid screens neue Interaktionspartner von Sox10 identifiziert. Neben Chromatin-modifizierenden Faktoren interagierten Protein-modifizierende Enzyme wie die Homöodomänen-interagierende Proteinkinase (HIPK2) sowie DNA-Bindedomänen von Homöodomänen- und Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren mit Sox10. In Ko-Immunpräzipitationsexperimenten wurden diese Interaktionen bestätigt und auf Transkriptionsfaktoren mit bHLH und Leuzin-Zipper DNA-Bindedomänen ausgeweitet. In einem zweiten Teil der Arbeit wurde durch Anwendung von lambda-Phosphatase-Assays bzw. metabolischer Markierung mit C14-Acetat sowohl Phosphorylierung als auch Acetylierung von Sox10 nachgewiesen. Mit Hilfe von Deletions- und Punktmutanten wurden zwei Phosphorylierungsstellen identifiziert. Es handelt sich dabei um Serin 45 und Threonin 240. Die Phosphorylierung an Serin 45 hat einen promotorabhängigen Effekt auf die Transaktivierung von Sox10 Zielgenen. Weiterhin konnte die bereits in Interaktionsstudien detektierte Wechselwirkung von Sox10 mit der Proteinkinase HIPK2 für die Phosphorylierung von Serin 45 verantwortlich gemacht werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die HMG-Domäne von Sox-Proteinen nicht nur Protein-DNA Kontakt vermittelt, sondern zusätzlich auch als Protein-Interaktionsfläche dienen kann. Dies ist eine wichtige Eigenschaft für die architektonischen Funktionen des Transkriptionsfaktors Sox10 an DNA. Daneben konnte Sox10 als multi-modifiziertes Protein charakterisiert werden. Die Modifikation von Sox10 durch verschiedene Faktoren erlaubt die Integration unterschiedlicher Signalwege an diesem Protein und verdeutlicht seine wichtige Rolle während der Embryonalentwicklung.Sox proteins constitute a family of transcription factors characterized by their DNA-binding domain, an SRY-type HMG-domain. Despite the high conservation of this domain each Sox protein fulfills very specific tasks during embryogenesis. In general it is assumed that this specificity is caused by different expression patterns, specific posttranslational modifications and interaction with partner factors. One goal of this study was to gain deeper insight into the mechanisms that regulate the activity of the Sox10 transcription factor. Therefore Yeast-2-Hybrid screens were performed to identify new interaction partners of Sox10. Besides chromatin-modifying factors interaction was detected with protein modifying enzymes like the homeodomain interacting protein kinase 2 (HIPK2) and DNA-binding domains of homeodomain and zincfinger transcription factors. By applying co-immuneprecipitations these interactions could be confirmed and extended to transcription factors with bHLH and Leucin-zipper types of DNA-binding domains. In a second part of this work lambda-phosphatase assays and metabolic labeling with C14-acetate was used to identify Sox10 as a phosphorylated and acetylated protein. Through generation of deletion and point mutations of the protein two phosphorylation sites could be identified. These are serine 45 and threonine 240. Phosphorylation on residue serine 45 has a promotor dependent effect on transactivation of target genes. Moreover, the protein kinase HIPK2, an identified Sox10 interaction partner was shown to be responsible for phosphorylation on serine 45. The results of this study show that the HMG-domain of Sox proteins not only mediates protein-DNA but also protein-protein contact. This is an important quality for the architectural functions of Sox proteins on DNA. Modification of Sox10 by different factors allows integration of multiple signalling pathways on this protein and elucidates its important role during embryonic development