Dérivés lipophiles de la ciprofloxacine et de la lévofloxacine : synthèse et évaluation de leurs activités antibactérienne, antimycobactérienne et antiproliférative

La ciprofloxacine (CIP) et la lévofloxacine (LEV) appartiennent à la large famille des antibiotiques de type fluoroquinolone (FQ). Ce sont des agents antibactériens qui ont également été recommandés pour le traitement de la tuberculose. Malgré tous leurs avantages, l'apparition des phénomènes de résistance dans les souches pathogènes bactériennes et M. tuberculosis devient un problème majeur. C'est pourquoi, le besoin de développer de nouveaux agents existe toujours. Des études ont montré que CIP et LEV ont des activités antiproliférative et apoptotique contre plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Le mécanisme exact de cette activité des FQs est inconnu, mais il a été prouvé qu'ils peuvent inhiber la topoisomérase II mammifère, les G-quadruplex, et la polymérisation de tubuline. De plus, nous avons mis en évidence que certains dérivés lipophiles de la CIP possèdent une activité antiproliférative. Le greffage de longues chaînes alkyles pourrait donc conduire à des agents anticancéreux. Au cours de cette thèse, nous avons développé et synthétisé cinq séries des dérivés lipophiles de la CIP et de la LEV. Afin de contourner les difficultés synthétiques rencontrées (en particulier la faible réactivité de l'acide carboxylique en C-3 du motif quinolone) nous avons réalisé différents essais d'optimisation des conditions réactionnelles. L'influence de différents paramètres a été étudiée (des réactions ont été conduites sous microondes, en présence ou absence de catalyseur) ce qui nous a permis d'améliorer les rendements et de réduire le temps de réaction. Les activités biologiques des cinq séries de dérivés ont été évaluées in vitro et pour les analogues les plus actifs les DMT ont été déterminées in vivo. L'analyse détaillée des activités antibactérienne, antimycobactérienne et antiproliférative nous a permis de mettre en évidence quelques règles générales de relation structure-activité concernant l'influence du type de substitution du noyau quinolone, de la longueur de la chaîne alkyle et de la structure type dimère ou monomère sur les différentes cibles biologiques.Ciprofloxacin (CIP) and levofloxacin (LEV) are members of the large family of fluoroquinolone (FQ) antibiotics. Though they have proved to be reliable and effective antibacterial broad-spectrum agents, with several members also approved as second-line drugs for tuberculosis treatment. Nevertheless, the emerging resistance among key bacterial pathogens and M. tuberculosis hinders their future effectiveness. So there is a constant need for new compounds which could help to overcome these obstacles. In addition, studies have shown that LEV and CIP have antiproliferative and apoptotic activities against several cancer cell lines. The exact mechanism by which FQs exert their tumour growth inhibitory activity and lead to cell death is not fully understood but these molecules could inhibit mammalian topoisomerase II, G-quadruplexes and tubulin polymerization. Moreover, we reported that some 7-(4-substituted)piperazin-1-yl) derivatives of CIP with increased lipophilicity displayed increased antiproliferative activity in vitro, suggesting that grafting long alkyl chain could give rise to antitumor agents. During the course of the thesis, we have designed and synthesized five series of CIP and LEV derivatives. A number of optimization runs were conducted in order to overcome the low reactivity of C-3 carboxylic acid on quinolone core. The influence of various parameters was examined (microwave-assisted synthesis versus thermal conditions, presence or absence of catalyst), which permitted us to increase the yields and decrease the reaction time. Biological evaluation of these five series of FQ analogs was conducted in vitro together with in vivo MTD determination for the most potent ones. The detailed analysis of antimicrobial, antimycobacterial and antiproliferative activities permitted us to deduce general structure-activity relationships concerning the influence of substitution type on quinolone core, the length of the grafted alkyl chain and the ?dimeric? or ?monomeric? structure on the selectivity and potency against these various biological targets

СТЕРЕОТИПНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ УКРАИНЦЕВ, РУССКИХ И ЛИТОВЦЕВ О КООПЕРАТИВНОМ КОММУНИКАТИВНОМ ПОВЕДЕНИИ (по результатам эмпирического исследования)

The article examines the stereotypes of the Ukrainian, Russian and Lithuanian linguo-cultures of cooperative communicative behaviour in the context of cognitive and communicative categories of cooperativity. The process and mechanisms of stereotyping the national communicative behaviour have been characterized, the individual and collective stereotypical impressions about the concept of “cooperativity”, as well as the cooperative linguistic individual in Ukrainian, Russian and Lithuanian communicative cultures have been identified on the results of empirical research (due to the socio- and psycholinguistic experiments). The universal and national specific parameters of auto- and hetero-stereotypes of Ukrainian, Russians and Lithuanians on their level of cooperativity in communication have been established.KEY WORDS: national communicative behaviour, typology of stereotypes, auto- and hetero-stereotype, cooperativity, Ukrainian (Russian, Lithuanian) communicative culture.DOI: http://dx.doi.org/10.15181/rh.v19i0.132

ФРЕЙМОВО-СЦЕНАРНАЯ СЕМИОТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ НАЦИОНАЛЬНОГО КООПЕРАТИВНОГО КОММУНИКАТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ УКРАИНЦЕВ, РУССКИХ, ЛИТОВЦЕВ И АМЕРИКАНЦЕВ

The article deals with the construction of a frame-based scenario model of national cooperative communicative behavior as a cognitively semiotic and discursively pragmatic phenomenon in Ukrainian, Russian, Lithuanian and American linguocultures. The slot organization of the script of the national cooperative communicative behavior has been determined and characterized based on the discursive practices as the sign structures of the communicative consciousness of Ukrainians, Russians, Lithuanians and Americans.KEY WORDS: national cooperative communicative behavior, frame-scenario semiotic model, slot organization, communicative consciousness of Ukrainians, Russians, Lithuanians and Americans.doi:http://dx.doi.org/10.15181/rh.v23i0.179

NATIONAL COOPERATIVE COMMUNICATIVE BEHAVIOUR: EPISTEMES, META-LANGUAGE, TOOLS

Within the framework of the present work the phenomenon of the national cooperative communicative behaviour has been characterized, its basic episteme has been determined, the meta-language and tools have been analyzed. In particular, the methodological fundamentals of the study of the national cooperative communicative behaviour and the main trends in the methodology of his research have been observed. The special attention has been paid to the description of the anthropometric method as a component of an integrated method of analysis of the national cooperative communicative behaviour.KEY WORDS: national cooperative communicative behaviour, parametric model, anthropometric method.doi:http://dx.doi.org/10.15181/rh.v21i0.152

СЛОВ’ЯНСЬКА ФЕДЕРАЦІЯ І «ВІЛЬНА СПІЛКА», АБО УКРАЇНСЬКІ ДЕБАТИ ПРО ФЕДЕРАЛІЗМ У «ДОВГОМУ ХІХ ст.»

The article describes the development and perception of federalism by Ukrainian intellectuals in the “long XIX century”. The genesis of federalist ideas in East Central Europe is highlighted under the influence of the Great French Revolution and Napoleonic Wars. Federalist projects of Masonic and Decembrist organizations were analyzed, which had a decisive influence on the Ukrainian debate on federalism; considered the interpretation of federalist utopias of the Cyril and Methodius’ Brotherhood, particularly his ideologist M. Kostomarov. The thesis on the intellectual interactions between various federalist ideas of Ukrainian intellectuals was proved. The federalist views of M. Dragomanov, who became one of the most outstanding federalist speakers in Europe, are highlighted in the context of nation-building. His project “Vilna Spilka-Volny Soyuz” (“Free Union”) is regarded as a classical federalist utopia.У статті досліджено розвиток та сприйняття федералізму українськими інтелектуалами у «довгому ХІХ ст.». Висвітлено генезу федеративних ідей у Центрально-Східній Європі під впливом Великої Французької революції та наполеонівських війн. Проаналізовано федеративні проекти масонських та декабристських організацій, що мали вирішальний вплив на українські дебати про федералізм. Розглянуто осмислення федеративних утопій у колі Кирило-Мефодіївського братства, зокрема його ідеолога М. Костомарова. Доведена теза про інтелектуальний взаємозв’язок між різними федеративними проектами українських інтелектуалів, що спиралися на однакові ідейні та політичні джерела. Окремо висвітлено федеративні погляди М. Драгоманова, який став одним із найбільш знаних речників цієї ідеї в тодішній Європі. Проект «Вільна спілка-Вольный союз» розцінюється як класична федеративна утопія, що ґрунтувалася на синтезі кількох модерних ідеологій

Access to opioid analgesics for palliative care patients in Ukraine: problems of past and present

The results of research of the Ukrainian Palliative and Hospice Care League show that every year at least 600thousand people with incurable illnesses (cancer, HIV/AIDS, diabetes, tuberculosis, and others) need palliativecare. However, nowadays the realisation of the right to a dignified death for incurable patients is difficultbecause of numerous problems of legislative, organisational, technical, personnel, and moral-ethical nature.Therapy of chronic pain syndrome is a significant problem for palliative patients in Ukraine, who do notreceive adequate analgesia. There is non-compliance with the World Health Organisation recommendationsfor pain relief, a strict and complicated legal framework for narcotic medicines and licensing of healthcare facilities (and the reluctance of such establishments to obtain a license), collisions with prescribing ofopioids, fear of doctors to prescribe high doses of analgesics for patients, and the lack of appropriate skillsand experience in the treatment of chronic pain in medical specialists. That is why the access of patientsto analgesic drugs is limited.However, despite the numerous problems, since 2013 there have been positive changes, in particular, onthe writing of prescriptions for opioids for palliative care patients

КОНЦЕПТУАЛЬНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЯКОСТІ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ДОПОМОГИ З ПОЗИЦІЙ ЇЇ ТЕРМІНОСТРУКТУРНИХ ЕЛЕМЕНТІВ ТА ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКУ З ЛОГІСТИЧНИМ ОБСЛУГОВУВАННЯМ ПАЦІЄНТА

The aim of the work. Development of a conceptual model of the relationship between the main characteristics of the quality of pharmaceutical care with its terminological structure elements and components of patients' logistics services. Materials and Methods. The theoretical issues of pharmaceutical care and patients' logistics services were the materials of the research. The methods of scientific generalization and modeling were used. Results and Discussion. On the basis of the generalization of the verbal description of features of the nine characteristics of the quality of pharmaceutical care (good therapeutic concordance, patient-oriented results, availability, rationality, efficiency, safety, timeliness, absence (minimization) of drug-related errors and continuity), its four terminological structure elements (providers and recipients, subject and expected result) and seven components of patients' logistics services (the right patient, the right drug, the right dose, the right  quality, the right price, the right  place and at right time), their structuring was carried out and features of interrelation in the form of conceptual model were defined. The importance of the developed conceptual model is, first of all, that it allows a clear assessment of the level of pharmaceutical care from the standpoint of its multifaceted nature and allows rational management decisions to improve the quality of pharmaceutical care. Conclusions. Conceptual modeling and scientific substantiation of the theoretical bases of interconnection of quality of pharmaceutical care with its terminological structure elements and components of patients' logistics services were carried out.Мета роботи. Опрацювання концептуальної моделі взаємозв’язку основних характеристик якості фармацевтичної допомоги з її терміноструктурними елементами та складовими логістичного обслуговування пацієнта. Матеріали  і  методи.  Матеріалом дослідження були теоретичні питання фармацевтичної допомоги та логістичного обслуговування пацієнта. Використано методи наукового узагальнення та моделювання. Результати  й  обговорення.  На основі узагальнення вербального опису прикмет дев’яти характеристик якості фармацевтичної допомоги (належний терапевтичний конкорданс, пацієнт-орієнтованість результатів, доступність, раціональність, ефективність, безпечність, своєчасність, відсутність (мінімізація) лікопов’язаних помилок і неперервність), її чотирьох терміноструктурних елементів (надавачі й отримувачі, предмет і очікуваний результат) та семи складових логістичного обслуговування пацієнта (необхідному пацієнту необхідні лікарські засоби необхідної дози необхідної якості необхідної вартості у необхідному місці та в необхідний час) здійснено їхню структуризацію та визначено особливості взаємозв’язку у вигляді концептуальної моделі. Важливість опрацьованої концептуальної моделі полягає передусім у тому, що вона уможливлює наочну оцінку рівня фармацевтичної допомоги з позиції її багатоаспектності та дає можливість прийняти раціональні управлінські рішення щодо покращення якості фармацевтичної допомоги. Висновки. Здійснено концептуальне моделювання і наукове обґрунтування теоретичних засад взаємозв’язку якості фармацевтичної допомоги з її терміноструктурними елементами та складовими логістичного обслуговування пацієнта