The role of alveolar macrophages in biokinetics and biological effects of inhaled nanoparticles

Manche schwerlösliche Nanopartikel (NP) verursachen Lungenentzündungen nach Inhalation. Die histopathologischen Effekte verschiedener NP unterscheiden sich in der Art der initialen Entzündung und in den Langzeiteffekten nach chronischer Exposition. Überraschenderweise unterscheidet sich auch die pulmonale Clearance. Alveolarmakrophagen (AM) spielen sowohl in der pulmonalen Immunantwort als auch bei der Clearance eine vorrangige Rolle. Daher untersuchte diese Arbeit einerseits ob AM das Auflösungsverhalten von NP wie z.B. BaSO4 beeinflussen. Andererseits wurden polarisierte AM in Lungen NP-exponierter Tiere identifiziert, um eine Korrelation mit Langzeiteffekten zu erkennen. Unter sauren Bedingungen, wie sie in Lysosomen vorherrschen, zusammen mit den dynamischen Bedingungen der gut perfundierten Lunge, lösten sich BaSO4 NP deutlich schneller auf, als aufgrund ihres Löslichkeitsproduktes in Wasser erwartet. Immunohistochemische Untersuchungen von Lungengewebe ergaben eine Korrelation der relativen Zellzahl pro-inflammatorischer M1 und anti-inflammatorischer M2 AM mit akuter Entzündung nach 5-tägiger NP-Exposition, wie z.B. TiO2 oder CeO2. Es wurde keine Korrelation mit der Qualität der histopathologischen Effekte gefunden. Eine Prädiktion von Langzeiteffekten ist auf Basis der Daten nicht möglich. Das Verständnis der Mitwirkung von AM an der Entstehung krankhafter Lungenveränderungen könnte Biomarker identifizieren, die zu einer Vorhersage von Langzeiteffekten von NP befähigen.Some poorly-soluble nanoparticles (NPs) cause pulmonary inflammation upon inhalation. Histopathological effects of different NPs differ in types of initial inflammation as well as in long-term effects after chronic exposure. Surprisingly, also their lung clearance differs. Alveolar macrophages (AMs) are chiefly involved in pulmonary immune responses as well as in pulmonary clearance mechanisms. Thus, this dissertation project investigated on one hand whether AMs accelerate the biodissolution of e.g. BaSO4 NPs. On the other, it aimed at identifying AM subpopulations in lungs of animals exposed to NPs such as TiO2 or CeO2, and to find a correlation between early AM polarization and long-term outcome. It could be shown that under acidic conditions, as present in AM lysosomes, and in synergy with the dynamic conditions, which prevail in the well perfused lungs, BaSO4 NPs undergo accelerated biodissolution. Immunohistochemistry of lung specimen revealed a correlation of proinflammatory M1 and anti-inflammatory M2 AM relative numbers with acute inflammation after 5-day exposure to different NPs. A correlation with the quality of histopathological effects could not be found. Current data do not allow for the prediction of long-term outcome. An understanding of the contribution of AMs in the pathogenesis of pulmonary morphological changes might identify powerful, specific biomarkers, which potentially might allow for the prediction of the long-term outcome following NP exposure