Herstellung von 18F-markierten Aminosäuren als potenzielle PET-Tracer zur Diagnostik neurologischer und onkologischer Erkrankungen

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein wichtiges nuklearmedizinisches Verfahren für die präklinische und klinische Bildgebung, bei dem mit Positronen-Emittern markierte Verbindungen (sogenannte PET-Tracer) zur Visualisierung biochemischer Prozesse auf molekularer Ebene eingesetzt werden. Entscheidend für die effektive Anwendung von PET-Tracern ist neben geeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften in den meisten Fällen eine hohe Bindungsaffinität und Selektivität für die jeweiligen Targets, bei denen es sich um Transporter, Rezeptoren oder Enzyme handeln kann. Zur Erweiterung des diagnostischen Spektrums der PET-Bildgebung besteht daher ein unverändert hoher Bedarf an neuartigen PET-Tracern, wobei radiofluorierte Verbindungen aufgrund der guten Zugänglichkeit und günstigen Zerfallseigenschaften des Radionuklids Fluor-18 von besonderem Interesse sind. So stellen etwa radiofluorierte aromatische Aminosäuren (AAS) vielversprechende potenzielle PET-Tracer dar, von denen sich einige, wie zum Beispiel 6-[18F]Fluordopamin und [18F]Fluorethyltyrosin, bereits in der klinischen Anwendung befinden. Entsprechend ist die Herstellung von radiofluorierten aromatischen Aminosäuren von hoher klinischer Relevanz. Aus radiochemischer Sicht stellt allerdings die Markierung mit [18F]Fluorid eine nicht-triviale Herausforderung dar, für die entsprechende Konzepte erarbeitet werden müssen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung einer Gruppe von neuen radiofluorierten aromatischen Aminosäuren, welche sich von Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan oder Phenylserin ableiten. Die ausgewählten [18F]Fluorphenylalanine und [18F]Fluortyrosine sollten zur Bildgebung das Aminosäure-Transporters LAT1 dienen, welcher in vielen Tumoren überexprimiert wird. Die entsprechenden [18F]Fluorphenylalaninene, α-Methyl- [18F]fluorphenylalanine und [18F]Fluortyrosine wurden mittels Alkohol-verstärkter Cu-vermittelter Radiofluorierung produziert. Eine der Verbindungen (3- [18F]Fluorphenylalanin) wurde darüber hinaus einer ersten in vivo-Untersuchung in gesunden Ratten sowie in tumortragenden Mäusen und Ratten unterzogen. Außerdem sollte eine Reihe potenzieller Tryptophan-basierter Tracer zur Darstellung und Abgrenzung der zwei alternativen Pfade des Tryptophan-Metabolismus (Serotonin-Synthese und Kynurenin-Stoffwechselweg) entwickelt werden, welche bei verschiedenen onkologischen und neurologischen Erkrankungen zum Teil gegensätzliche Veränderungen aufweisen. In diesem Rahmen wurden 5-Hydroxy-7-[18F]fluortryptophan und N-Methyl-6-[18F]fluortryptophan als potenziell selektive Sonden für die Serotonin-Synthese bzw. den Kynurenin-Stoffwechselweg synthetisiert. Zusätzlich wurden die Difluortryptophan-Derivate 5,7-[5-18F]-, 5,7-[7-18F]- und 5,6-[6-18F]Difluortryptophan hergestellt und in Zellversuchen mittels Radiometabolitenanalyse hinsichtlich ihrer Eignung zur Darstellung verschiedener Aspekte des Tryptophan-Metabolismus untersucht. Zuletzt sollten 18F-markierte Fluorphenylserin-basierte Verbindungen für die Visualisierung des adrenergen Systems entwickelt werden, dessen Funktion bei bestimmten Krebserkrankungen und verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson- und Alzheimer-Krankheit, Veränderungen aufweist. In diesem Rahmen wurden mit 3-[18F]Fluorphenylserin und 5-Hydroxy-3-[18F]fluorphenylserin zwei potentielle PET-Tracer dargestellt und in ersten präklinischen Untersuchungen hinsichtlich ihrer Eignung zur Bildgebung der Noradrenalin-Synthese und des -Metabolismus verwendet. Zusammenfassend konnte im Rahmen der Arbeit eine Reihe neuer radiofluorierten aromatischer Aminosäuren als potenzielle PET-Tracer für die Darstellung verschiedener Stoffwechselwege entwickelt und zum Teil in ersten präklinischen Untersuchungen eingesetzt werden. Obwohl die bisherigen präklinischen Studien noch in einem frühen Stadium und daher weitere Studien zur tatsächlichen Eignung der Tracer-Kandidaten für die PET-Bildgebung erforderlich sind, stellen die entwickelten Verfahren zu ihrer Herstellung einen wichtigen Baustein zur Verbesserung der Zugänglichkeit von radiofluorierten Aminosäuren und damit eine Grundlage für die weitere Anwendung dieser Tracer dar

De St-Nicolaaskerk te Denekamp: klein begonnen, groot geëindigd

The church of Denekamp is important for various reasons. Just as the mother church in Ootmarsum and the church in Heek, it is one of the few religious buildings erected in the region of Twente in the 13th century that is still largely preserved. As far as this region is concerned it is the oldest preserved single-bay church, though no longer completely intact. By regional standards, early Gothic forms were applied in the nave. Especially the triumphal arch shows rich and interesting details, in line with the Romanesque-Gothic period. The heavy, squat tower from the late Gothic period could be dated quite accurately on the basis of dendrochronological research. And finally, the church was adapted to the increased number of parishioners these past centuries. The floor plan of the east section of the church, which was added in the early 19th century, is exceptional compared to other churches in Twente from the same period: a cross-shaped floor plan. The new construction from the early 20th century shows the attempts of some Catholic architects in those days to liberate themselves from the monopoly of the Gothic style and to find inspiration in other traditional building styles, especially those dating from pre-Gothic times. The present visitor of the church of Denekamp is not only confronted with elements of styles from the distant past, notably Romanesque-Gothic and Gothic, but even more with an imitation of the Romanesque-Gothic style in the recent past. This latter phenomenon is found just as rarely as what used to be called the Transitional style

Modiciency - Efficient industrial hydraulic drives through independent metering using optimal operating modes

Independent metering poses a possibility to improve energy efficiency of throttlecontrolled hydraulic single-rod cylinder drives. This paper deals with energetic potentials gained through variable circuitry that come along with independent metering. A method to assess energetic potentials is described, based on load specific, optimal operating modes. As a means of yielding maximum energy efficiency for a wide range of applications, a smooth mode switching algorithm that minimizes losses and allows good motion tracking is proposed. The mode switching algorithm is validated in simulation and on a test stand

Bootstrap reservoir concepts for electro-hydraulic compact cylinder drives

This paper presents a conceptual study aiming to improve the compactness of electro-hydraulic compact drives (ECD ). In most current ECD architectures, gas accumulators are used as volume compensators for the flow imbalance emerging whenever asymmetric single rod cylinders are used. To stay within a required reservoir pressure range typically from two to four bar, a large gas volume is required, compromising system compactness. Combining conventional ECD architectures with a bootstrap reservoir offers a greater degree of freedom in system design, which enables downsizing or avoidance of the gas volume. Another potential benefit by including a bootstrap reservoir is the possibility of elevating the backpressure of the ECD thus enhancing drive stiffness, expanding the application range and market acceptance. Based on an open analysis of the solution space occurring when introducing a bootstrap reservoir, three system architectures are selected for a conceptual study. The results show that the downsizing potential is strongly dependent on the maximum friction force and the area ratio of the bootstrap reservoir pistons, while a linear analysis reveals that for some system architectures the bootstrap reservoir may severely influence the system dynamics. Simulation results confirm the functionality of the proposed system architectures, and show that a potential for downsizing/avoiding the gas volume, as well as increasing the ECD stiffness is present

Tightening torque and washer size effects on bearing strength of fiber metal laminate bolted-joints

The study investigated the effect of tightening torque and washer size on the mechanical properties of double-lap, single bolt fiber metal laminate (FML) joints. The tightening torque under the examination was 0.1Nm, 3 Nm, 5 Nm, 10 Nm and 15 Nm, and the washer size was changed by varying the value of outer diameter of washer (Dwo=11mm, Dwo=13mm, Dwo=15mm, Dwo=17mm and Dwo=19mm). A three-dimensional (3D) failure finite element model was used to predict the bearing behaviour of FML joints. The comparison between simulation and experimental results showed a good agreement in strength. The results showed that the effect of bolt tightening torque on the failure loads of bolt-loaded FML joints was obvious, and the effect of washer size on the load-bearing capacity was not sensitive. The present work provided supporting information for the design of FML joints

Novel System Architectures by Individual Drives

Measures of individualization and integration offer a great potential for further development and optimization in hydraulic drive technology. Advantages are seen especially for energy efficiency and functionality. These potentials motivate current research activities for displacement controlled systems and for valve controlled structures. For the latter, the focus lies on strategies of independent metering. Furthermore, expected challenges for the future are discussed