40 research outputs found
Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅Π· ΡΠ° ΠΎΡΡΠ½ΠΊΠ° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»ΠΎΠ²ΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΈΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ
Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimerβs and Parkinsonβs diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl- or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π· ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ Π΄Π»Ρ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π½Π΅ΠΉΡΠΎΠ΄Π΅Π³Π΅Π½Π΅ΡΠ°ΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ, ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ°ΠΊ Π±ΠΎΠ»Π΅Π·Π½Ρ ΠΠ»ΡΡΠ³Π΅ΠΉΠΌΠ΅ΡΠ° ΠΈ Π±ΠΎΠ»Π΅Π·Π½Ρ ΠΠ°ΡΠΊΠΈΠ½ΡΠΎΠ½Π°.Π¦Π΅Π»Ρ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ. Π¦Π΅Π»ΡΡ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ Π±ΡΠ» ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π· ΠΈ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΊΠ° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
5-Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΡΡ
N-Π±Π΅Π½Π·ΠΈΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΠΈ N-ΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΡΠΎΠ»Π΅ΠΉ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΡ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΠΈ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅. Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅Π·Ρ 3-Π°ΡΠΎΠΈΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»- ΠΈ 3-Π°ΡΠΈΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»-5-(2-Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΊΡΠΈΡΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΡΡ
ΡΠΎΠ»Π΅ΠΉ Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 5-Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΊΡΠΈΡΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΏΡΠΈ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΈ 5-(2-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»-1,3-ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌΠΈ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΎΠΈΠ»- ΠΈΠ»ΠΈ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π°ΠΌΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π² Π΄Π°Π»ΡΠ½Π΅ΠΉΡΠ΅ΠΌ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΊΠ²Π°ΡΠ΅ΡΠ½ΠΈΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π² ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΠΈ Ρ Π±Π΅Π½Π·ΠΈΠ»- ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ»Π³Π°Π»ΠΎΠ³Π΅Π½ΠΈΠ΄Π°ΠΌΠΈ.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΡΡ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ IC50 Π² ΠΌΠΈΠΊΡΠΎΠΌΠΎΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΌ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅. ΠΠ΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΈΠ· Π½ΠΈΡ
Π΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ. ΠΠ»Ρ Π²ΡΡΡΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠ² ΡΠΎΡΠΌΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡΠΎΠ² ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² Ρ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠΉ Π±ΡΠ» ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³. Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ°ΡΡΡ. Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅Π· ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈ ΡΠ΅Π»Π΅Π²ΡΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π±ΡΠ» Π²ΡΠΏΠΎΠ»Π½Π΅Π½ ΡΡΠ°Π΄ΠΈΡΠΈΠΎΠ½Π½ΡΠΌΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Π°ΠΌΠΈ. Π‘ΡΡΡΠΊΡΡΡΡ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½Ρ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ Π―ΠΠ 1Π-ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΊΠΎΠΏΠΈΠΈ ΠΈ Π΄Π°Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΠ»Π΅ΠΌΠ΅Π½ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π°. ΠΠ»Ρ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π½Π° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΠΈ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π»ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ. ΠΠ»Ρ ΡΠ°ΡΡΠ΅ΡΠΎΠ² ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³Π° ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π»ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΡ Autodock 4.2. Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. 3-ΠΡΠΎΠΈΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»- ΠΈ 3-Π°ΡΠΈΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»-5-(2-Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΊΡΠΈΡΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΡΠ΅ ΡΠΎΠ»ΠΈ Ρ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΠΈ 5 ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΈΡ
Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ΠΌ Π½Π° Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ.ΠΡΠ΄ΠΎΠΌΠΎ, ΡΠΎ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠΈ Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π· ΠΌΠΎΠΆΡΡΡ Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠΎΠ²ΡΠ²Π°ΡΠΈΡΡ Π΄Π»Ρ Π»ΡΠΊΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π½Π΅ΠΉΡΠΎΠ΄Π΅Π³Π΅Π½Π΅ΡΠ°ΡΠΈΠ²Π½ΠΈΡ
Π·Π°Ρ
Π²ΠΎΡΡΠ²Π°Π½Ρ, ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΡΠΊ Ρ
Π²ΠΎΡΠΎΠ±Π° ΠΠ»ΡΡΠ³Π΅ΠΉΠΌΠ΅ΡΠ° Ρ Ρ
Π²ΠΎΡΠΎΠ±Π° ΠΠ°ΡΠΊΡΠ½ΡΠΎΠ½Π°.ΠΠ΅ΡΠ° ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ. ΠΠ΅ΡΠΎΡ ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ Π±ΡΠ² ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π· ΡΠ° ΠΎΡΡΠ½ΠΊΠ° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»ΠΎΠ²ΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
5-Π·Π°ΠΌΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ
N-Π±Π΅Π½Π·ΠΈΠ»ΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠ° N-ΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΎΠ»Π΅ΠΉ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡ ΡΠΊ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Ρ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΡΠ° ΡΡ
ΠΎΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ. Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΈ 3-Π°ΡΠΎΡΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»- Ρ 3-Π°ΡΠΈΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»-5-(2-Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΊΡΡΠ΅ΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΈΡ
ΡΠΎΠ»Π΅ΠΉ Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°Π½Π½Ρ 5-Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΊΡΡΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΠΈΡ
ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΡ
ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»Ρ ΠΏΡΠΈ Π²Π·Π°ΡΠΌΠΎΠ΄ΡΡ 5-(2-Π³ΡΠ΄ΡΠΎΠΊΡΡΠ΅ΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»-1,3-ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»Ρ Π· Π²ΡΠ΄ΠΏΠΎΠ²ΡΠ΄Π½ΠΈΠΌΠΈ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΎΡΠ»- ΡΠΈ Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π°ΠΌΠΈ, ΡΠΊΡ Π½Π°Π΄Π°Π»Ρ ΠΊΠ²Π°ΡΠ΅ΡΠ½ΡΠ·ΡΠ²Π°Π»ΠΈ Π² ΡΠ΅Π°ΠΊΡΡΡ Π· Π±Π΅Π½Π·ΠΈΠ»- Π°Π±ΠΎ ΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ»Π³Π°Π»ΠΎΠ³Π΅Π½ΡΠ΄Π°ΠΌΠΈ. Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ Π΄ΠΎΡΠ»ΡΠ΄ΠΆΠ΅Π½Π½Ρ in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΠΎ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΎΠ²Π°Π½Ρ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊΠΈ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΡΡ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ Π·Ρ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΠΠ‘50 Π² ΠΌΡΠΊΡΠΎΠΌΠΎΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΌΡ Π΄ΡΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Ρ. ΠΠ΅ΡΠΊΡ Π· Π½ΠΈΡ
Π΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΡΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π΄ΡΡ Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ²Π½ΡΠ½Π½Ρ Π· ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π½Π½ΡΠΌ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ. ΠΠ»Ρ Π·βΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΡΠ·ΠΌΡΠ² ΡΠΎΡΠΌΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡΡΠ² ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π· Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΡ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΎ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³. ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π° ΡΠ°ΡΡΠΈΠ½Π°. Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΈ ΠΏΡΠΎΠΌΡΠΆΠ½ΠΈΡ
Ρ ΡΡΠ»ΡΠΎΠ²ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π±ΡΠ»ΠΈ Π²ΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π½Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π°ΠΌΠΈ.Π‘ΡΡΡΠΊΡΡΡΠΈ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠ΄ΡΠ²Π΅ΡΠ΄ΠΆΠ΅Π½ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ Π―ΠΠ 1Π-ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΊΠΎΠΏΡΡ ΡΠ° Π΄Π°Π½ΠΈΠΌΠΈ Π΅Π»Π΅ΠΌΠ΅Π½ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π°Π½Π°Π»ΡΠ·Ρ. ΠΠ»Ρ Π²ΠΈΠ·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΏΠ»ΠΈΠ²Ρ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π½Π° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ ΡΠ° Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Π±ΡΠ»ΠΈ Π·Π°ΡΡΠΎΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡ ΠΊΡΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ. ΠΠ»Ρ ΡΠΎΠ·ΡΠ°Ρ
ΡΠ½ΠΊΡΠ² ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³Ρ Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΡ Autodock 4.2.ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. 3-ΠΡΠΎΡΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»- Ρ 3-Π°ΡΠΈΠ»ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»-5-(2-Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΊΡΡΠ΅ΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²Ρ ΡΠΎΠ»Ρ Π· Π°Π΄Π°ΠΌΠ°Π½ΡΠΈΠ»ΠΎΠ²ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΠ°ΠΌΠΈ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½Π½Ρ 5 ΠΌΠΎΠΆΡΡΡ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°ΡΠΈ Π±ΡΡΠΈΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ²Π½ΡΠ½Π½Ρ Π· ΡΡ
Π²ΠΏΠ»ΠΈΠ²ΠΎΠΌ Π½Π° Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ
New anti-candida active nitrogen-containing bisphosphonates as inhibitors of farnesyl pyrophosphate synthase Candida albicans
In our previous work, a number of new nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs) with high predicted and experimental antifungal activity were presented as potential Candida albicans farnesyl pyrophosΒphate synthase (FPPS) inhibitors. To confirm this hypothesis, a homologous C. albicans FPPS model with high-quality scores has been developed and used in present work to study the molecular mechanism of nitΒrogen-containing bisphosphonates action as anti-Candida agents. The known FPPS inhibitors ammonium 2-(Pyridin-2-ylamino)ethylidene-1,1-bisphosphonate, risedronate and alendronate were used in molecular docking analysis. The molecular docking analysis of the new N-BPs demonstrated a number of common features of all ligandβs interaction in the active center of FPPS C. albicans. It is established that the ligands phosphonate groups are the key elements in the formation of the stable ligand-protein complexes with binding energy in a range (ΞG) from β6.6 to β7.1 kcal/mol due to a significant number of electrostatic, hydrogen and metal-acceptor bonds. It is confirmed that the new studied N-BPs 1 and 3 with high anti-Candida activity are FPPS inhibitors
ΠΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΡΠ°Π» ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡΠ°ΡΠ΅Π½ΡΠ² Π²ΡΠ΄Π½ΠΎΡΠ½ΠΎ Π½ΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΎΠΏΡΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·ΠΈ/ ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΡΠ΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ 1
It has been previously shown that phosphonic acids covalently attached to the macrocyclic platform of calix[4]arenes are capable of inhibiting alkaline phosphatases. In this paper the effects of the upper-rim functionalized calix[4]arenes on the activity of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (NPP1) have been examined.Aim. To assess the inhibitory potential of calix[4]arene, thiacalix[4]arene and sulfonylcalix[4]arene derivatives against NPP1.Results and discussion. It has been found that calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonylcalix[4]arene tetrakismethylphosphonic acids inhibit NPP1 with the IC50 values in the micromolar range. The derivatives of sulfonylcalix[4]arene demonstrated the selectivity of inhibition of NPP1 over alkaline phosphatases. In addition, sulfonylcalix[4]arene tetrakismethylphosphonic acid was able to inhibit the nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase activity of the human serum. The possible mechanism of the inhibition has been discussed.Experimental part. The activity of NPP1 was monitored by spectrophotometry measuring the rate of hydrolysis of bis-p-nitrophenyl phosphate. The phosphodiesterase activity of the human serum was assessed in the presence of p-nitrophenyl ester of thymidine-5-monophosphate as a substrate. The homology model of the human NPP1 was generated based on the crystal structure of the murine enzyme. The molecular docking was performed using AutoDock 4.2.Conclusions. The results obtained have shown the ability of sulfonylcalix[4]arene derivatives to inhibit the activity of NPP1 in vitro, including the nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase activity in the human blood serum.Π Π°Π½Π΅Π΅ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²ΡΠ΅ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΡ, ΠΊΠΎΠ²Π°Π»Π΅Π½ΡΠ½ΠΎ ΠΏΡΠΈΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΊ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠ΅ ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ΠΎΠ², ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΠ΅Π»ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Ρ. Π Π½Π°ΡΡΠΎΡΡΠ΅ΠΉ ΡΠ°Π±ΠΎΡΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° Π½Π° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ Π½ΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΏΠΈΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Ρ /ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΠ΅ΡΠ°-Π·Ρ 1 (NPP1).Π¦Π΅Π»Ρ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ β ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π» ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π°, ΡΠΈΠ°ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° ΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4] Π°ΡΠ΅Π½Π° ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ NPP1. Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅. Π£ΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½-, ΡΠΈΠ°ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½- ΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½-ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΠΈΡ-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²ΡΠ΅ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΡΡ NPP1 ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ IC50 Π² ΠΌΠΈΠΊΡΠΎΠΌΠΎΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΌ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅. ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ NPP1 ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° Π±ΡΠ»ΠΎ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΡΠ΅Π»ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·. ΠΡΠΎΠΌΠ΅ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½-ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΠΈΡ-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ° ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½Π° ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Π½ΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠΈ. ΠΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΡΠΉ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ. Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ°ΡΡΡ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ NPP1 ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ ΠΏΠΎ ΡΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΈ Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠ»ΠΈΠ·Π° Π±ΠΈΡ-ΠΏ-Π½ΠΈΡΡΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°. ΠΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΏΠΈΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Π½ΡΡ/ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Π½ΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠΈ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ²Π°Π»ΠΈ Π² ΠΏΡΠΈΡΡΡΡΡΠ²ΠΈΠΈ ΠΏ-Π½ΠΈΡΡΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠΈΡΠ° ΡΠΈΠΌΠΈΠ΄ΠΈΠ½-5-ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ° Π² ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°. ΠΠΎΠΌΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠ°Ρ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ NPP1 Π±ΡΠ»Π° ΡΠ³Π΅Π½Π΅ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π° Π½Π° ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π΅ ΠΊΡΠΈΡΡΠ°Π»Π»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΡΡΡΡΠΊΡΡΡΡ ΠΌΡΡΠΈΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ°. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΡΡ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΡ AutoDock 4.2. Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. ΠΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ in vitro NPP1, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ Π½ΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΏΠΈΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Π½ΡΡ/ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Π½ΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°.Π Π°Π½ΡΡΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΠΎ ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠΈ, ΠΊΠΎΠ²Π°Π»Π΅Π½ΡΠ½ΠΎ ΠΏΡΠΈΡΠ΄Π½Π°Π½Ρ Π΄ΠΎ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠΈ ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ΡΠ², Π·Π΄Π°ΡΠ½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°ΡΠΈ Π»ΡΠΆΠ½Ρ ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·ΠΈ. Π ΡΡΠΉ ΡΠΎΠ±ΠΎΡΡ Π²ΠΈΠ²ΡΠ΅Π½ΠΎ Π²ΠΏΠ»ΠΈΠ² ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΡ
ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ Π½Π° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π½ΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΎΠΏΡΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·ΠΈ /ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΡΠ΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ 1 (NPP1).ΠΠ΅ΡΠ° ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ β ΠΎΡΡΠ½ΠΈΡΠΈ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΡΠ°Π» ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΡ
ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ, ΡΡΠ°ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ Π²ΡΠ΄Π½ΠΎΡΠ½ΠΎ NPP1.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΡΠ° ΡΡ
ΠΎΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ. ΠΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ, ΡΠΎ ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½-, ΡΡΠ°ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½- ΡΠ° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½-ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΡΡ-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠΈ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΡΡ NPP1 Π·Ρ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ IC50 Π² ΠΌΡΠΊΡΠΎΠΌΠΎΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΌΡ Π΄ΡΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Ρ. ΠΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ NPP1 ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΠΌΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ Π±ΡΠ»ΠΎ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΠΌ Π²ΡΠ΄Π½ΠΎΡΠ½ΠΎ Π»ΡΠΆΠ½ΠΈΡ
ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·.ΠΡΡΠΌ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½-ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΡΡ-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²Π° ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ° Π·Π΄Π°ΡΠ½Π° ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°ΡΠΈ Π½ΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΎΠΏΡΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Π½Ρ/ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΡΠ΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Π½Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π»ΡΠ΄ΡΡΠΊΠΎΡ ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΠΊΠΈ. ΠΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΡΡΡΡΡΡ ΠΌΠΎΠΆΠ»ΠΈΠ²ΠΈΠΉ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΡΠ·ΠΌ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ.ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π°Π»ΡΠ½Π° ΡΠ°ΡΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ NPP1 ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΡΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ½ΠΎ Π·Π° ΡΠ²ΠΈΠ΄ΠΊΡΡΡΡ Π³ΡΠ΄ΡΠΎΠ»ΡΠ·Ρ Π±ΡΡ-ΠΏ-Π½ΡΡΡΠΎΡΠ΅Π½ΡΠ»ΡΠΎΡΡΠ°ΡΡ. ΠΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΎΠΏΡΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Π½Ρ/ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΡΠ΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Π½Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π»ΡΠ΄ΡΡΠΊΠΎΡ ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΠΊΠΈ ΠΎΡΡΠ½ΡΠ²Π°Π»ΠΈ Π· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ ΠΏ-Π½ΡΡΡΠΎΡΠ΅Π½ΡΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ Π΅ΡΡΠ΅ΡΡ ΡΠΈΠΌΡΠ΄ΠΈΠ½-5-ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΡ ΡΠΊ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΡ. ΠΠΎΠΌΠΎΠ»ΠΎΠ³ΡΡΠ½Π° ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»Ρ Π»ΡΠ΄ΡΡΠΊΠΎΡ NPP1 Π±ΡΠ»Π° Π·Π³Π΅Π½Π΅ΡΠΎΠ²Π°Π½Π° Π½Π° ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Ρ ΠΊΡΠΈΡΡΠ°Π»ΡΡΠ½ΠΎΡ ΡΡΡΡΠΊΡΡΡΠΈ ΠΌΠΈΡΠ°ΡΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ Π·Π° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΈ AutoDock 4.2.ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. ΠΡΡΠΈΠΌΠ°Π½Ρ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ Π·Π΄Π°ΡΠ½ΡΡΡΡ ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΡ
ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°ΡΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ NPP1 in vitro, Π² ΡΠΎΠΌΡ ΡΠΈΡΠ»Ρ Π½ΡΠΊΠ»Π΅ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΎΠΏΡΡΠΎΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·Π½Ρ/ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΡΠ΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Π½Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΠΊΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²Ρ Π»ΡΠ΄ΠΈΠ½ΠΈ
ΠΡΡΠ½ΠΊΠ° ΠΏΠΎΡ ΡΠ΄Π½ΠΈΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠΊ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ·ΠΈΠ½ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·
Aim. To compare sulfonylcalix[4]arene derivatives containing ionizable or non-ionizable substituents at the upper rim of the macrocycle as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and other PTPs.Results and discussion. The properties of sulfonylcalix[4]arene with four phosphonic acid groups introduced at the upper rim were compared with those of the macrocycles containing four non-ionizable tert-butyl or trifluoroacetamide functions. The sulfonylcalix[4]arene tetrakis-methylphosphonic acid was found to inhibit PTP1B with IC50 value in the low-micromolar range without selectivity over other PTPs, such as TC-PTP, MEG1, MEG2, SHP2, and PTPΞ². At the same time, modification of sulfonylcalix[4]arene with trifluoroacetamide substituents led to inhibition of PTP1B with IC50 of 1.4 ΞΌM and 4- to 28 fold selectivity over the other PTPs. In order to understand the ability of inhibiting PTP1B by sulfonylcalix[4]arene with introduced trifluoroacetamide groups the molecular docking and molecular dynamic simulations were performed. The inhibition mechanism was discussed.Experimental part. The activities of the test compounds in vitro were examined spectrophotometrically measuring the rate of hydrolysis of p-nitrophenyl phosphate as a substrate of PTPs. The molecular docking was performed by AutoDock Vina.Conclusions. This study can start an approach to develop new inhibitors of PTPs by variations in the nonionogenic substituents on the upper rim of sulfonylcalix[4]arene scaffold.Π¦Π΅Π»Ρ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ. Π‘ΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π°, ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΡΠ΅ ΠΈ Π½Π΅ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΡΠ΅ ΠΊ ΠΈΠΎΠ½ΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ ΠΎΡΡΠ°ΡΠΊΠΈ Π½Π° Π²Π΅ΡΡ
Π½Π΅ΠΌ ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»Π°, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² Π Π’Π 1Π ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΡΠΈΡΠΎΠ·ΠΈΠ½ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅. Π‘Π²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° Ρ ΡΠ΅ΡΡΡΡΠΌΡ ΡΠΎΡΡΠΎΠ½Π°ΡΠ½ΡΠΌΠΈ Π³ΡΡΠΏΠΏΠ°ΠΌΠΈ, Π·Π°ΠΊΡΠ΅ΠΏΠ»Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ Π½Π° Π²Π΅ΡΡ
Π½Π΅ΠΌ ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»Π°, ΡΡΠ°Π²Π½ΠΈΠ²Π°Π»ΠΈΡΡ ΡΠΎ ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ, ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΡΡΠ΅Ρ-Π±ΡΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΡΠΈΡΡΠΎΡΠ°ΡΠ΅ΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄Π½ΡΠΉ ΠΎΡΡΠ°ΡΠΊΠΈ. ΠΡΠ»ΠΎ ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4] Π°ΡΠ΅Π½-ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΠΈΡ-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ° ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΠ΅Ρ PTP1B ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ IC50 Π² Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΌΠΈΠΊΡΠΎΠΌΠΎΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΌ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ Π±Π΅Π· ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΠΎ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌ PTPΠ°Π·Π°ΠΌ, ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌ ΠΊΠ°ΠΊ TC-PTP, MEG1, MEG2, SHP2 ΠΈ PTPΞ². ΠΠΎΠ΄ΠΈΡΠΈΠΊΠ°ΡΠΈΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° ΠΎΡΡΠ°ΡΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΡΡΠΈΡΡΠΎΡΠ°ΡΠ΅ΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄Π° ΠΏΡΠΈΠ²Π΅Π»Π° ΠΊ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ PTP1B ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ IC50 1,4 ΠΌΠΊΠΌ ΠΈ 4-28-ΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΠΎ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌ PTPΠ°Π·Π°ΠΌ. ΠΠ»Ρ Π²ΡΡΡΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΡΡΠ΅ΠΉ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° Ρ ΡΡΠΈΡΡΠΎΡΠ°ΡΠ΅ΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ PTP1B Π±ΡΠ»ΠΈ Π²ΡΠΏΠΎΠ»Π½Π΅Π½Ρ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³ ΠΈ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΠΊΠΈ. ΠΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΡΠΉ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ.ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ°ΡΡΡ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ, ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ΡΡΡ ΡΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠ»ΠΈΠ·Π° ΠΏ-Π½ΠΈΡΡΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°, ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΠ΅ΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π² ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ° ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΡΠΈΡΠΎΠ·ΠΈΠ½ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³ Π±ΡΠ» Π²ΡΠΏΠΎΠ»Π½Π΅Π½ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ AutoDock VΡna.ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. ΠΡΠΎ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠΎΠ΄Ρ
ΠΎΠ΄Π° ΠΊ ΡΠ°Π·ΡΠ°Π±ΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² PTPΠ°Π· ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΠΌΠΎΠ΄ΠΈΡΠΈΠΊΠ°ΡΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΡ
Π½Π΅Π³ΠΎ ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ°ΡΠΊΠ°ΡΠ° Π½Π΅ΠΈΠΎΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ.ΠΠ΅ΡΠ° ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ. ΠΠΎΡΡΠ²Π½ΡΠ½Π½Ρ ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΡ
ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ, ΡΠΊΡ ΠΌΡΡΡΡΡΡ Π·Π΄Π°ΡΠ½Ρ ΡΠ° Π½Π΅Π·Π΄Π°ΡΠ½Ρ Π΄ΠΎ ΡΠΎΠ½ΡΠ·Π°ΡΡΡ Π·Π°Π»ΠΈΡΠΊΠΈ Π½Π° Π²Π΅ΡΡ
Π½ΡΠΎΠΌΡ Π²ΡΠ½ΡΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»Ρ, ΡΠΊ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π Π’Π 1Π ΡΠ° ΡΠ½ΡΠΈΡ
ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ·ΠΈΠ½ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΡΠ° ΡΡ
ΠΎΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ. ΠΠ»Π°ΡΡΠΈΠ²ΠΎΡΡΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ Π· ΡΠΎΡΠΈΡΠΌΠ° ΡΠΎΡΡΠΎΠ½Π°ΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ Π³ΡΡΠΏΠ°ΠΌΠΈ, ΠΏΡΠΈΡΠ΄Π½Π°Π½ΠΈΠΌΠΈ Π΄ΠΎ Π²Π΅ΡΡ
Π½ΡΠΎΠ³ΠΎ Π²ΡΠ½ΡΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»Ρ, ΠΏΠΎΡΡΠ²Π½ΡΠ²Π°Π»ΠΈΡΡ Π· Π²Π»Π°ΡΡΠΈΠ²ΠΎΡΡΡΠΌΠΈ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ, ΡΠΊΡ ΠΌΡΡΡΡΡΡ ΡΠΎΡΠΈΡΠΈ ΡΡΠ΅Ρ-Π±ΡΡΠΈΠ»ΡΠ½Ρ Π°Π±ΠΎ ΡΡΠΈΡΡΠΎΡΠ°ΡΠ΅ΡΠ°ΠΌΡΠ΄Π½Ρ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΠΈ. ΠΡΠ»ΠΎ Π²ΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ, ΡΠΎ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΡΡ-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²Π° ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ° ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡ PTP1B Π·Ρ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ IC50 Π² Π½ΠΈΠ·ΡΠΊΠΎΠΌΡΠΊΡΠΎΠΌΠΎΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΌΡ Π΄ΡΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Ρ Π±Π΅Π· ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΡΠΎΡΠΎΠ²Π½ΠΎ ΡΠ½ΡΠΈΡ
PTPΠ°Π·, ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΡΠΊ TC-PTP, MEG1, MEG2, SHP2 ΡΠ° PTPΞ². ΠΠΎΠ΄ΠΈΡΡΠΊΠ°ΡΡΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ Π·Π°Π»ΠΈΡΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΡΡΠΈΡΡΠΎΡΠ°ΡΠ΅ΡΠ°ΠΌΡΠ΄Ρ Π·Π°Π±Π΅Π·ΠΏΠ΅ΡΠΈΠ»Π° ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ PTP1B Π·Ρ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ IC50 1,4 ΠΌΠΊΠ Π· 4-28-ΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΡ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π²ΡΠ΄Π½ΠΎΡΠ½ΠΎ ΡΠ½ΡΠΈΡ
PTPΠ°Π·. ΠΠ»Ρ Π·βΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π»ΡΠ½ΠΎΡ Π·Π΄Π°ΡΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΎΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ Π· ΡΡΠΈΡΡΠΎΡΠ°ΡΠ΅ΡΠ°ΠΌΡΠ΄Π½ΠΈΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΠ°ΠΌΠΈ Π²ΡΠ΄Π½ΠΎΡΠ½ΠΎ PTP1B Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π°ΡΡΠΎΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³ ΡΠ° ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΡΠΊΠΈ. ΠΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΡΡΡΡΡΡ ΠΌΠΎΠΆΠ»ΠΈΠ²ΠΈΠΉ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΡΠ·ΠΌ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ.ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π° ΡΠ°ΡΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π΄ΠΎΡΠ»ΡΠ΄ΠΆΡΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΡΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ½ΠΎ, Π²ΠΈΠΌΡΡΡΡΡΠΈ ΡΠ²ΠΈΠ΄ΠΊΡΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π³ΡΠ΄ΡΠΎΠ»ΡΠ·Ρ ΠΏ-Π½ΡΡΡΠΎΡΠ΅Π½ΡΠ»ΡΠΎΡΡΠ°ΡΡ ΡΠΊ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ·ΠΈΠ½ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ°Π·. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π½ΠΎ Π·Π° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ AutoDock Vina.ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. Π¦Π΅ Π΄ΠΎΡΠ»ΡΠ΄ΠΆΠ΅Π½Π½Ρ ΠΌΠΎΠΆΠ΅ Π±ΡΡΠΈ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²ΠΎΡ Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΄Ρ
ΠΎΠ΄Ρ Π΄ΠΎ ΡΠΎΠ·ΡΠΎΠ±ΠΊΠΈ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² PTPΠ°Π· ΡΠ»ΡΡ
ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ΄ΠΈΡΡΠΊΠ°ΡΡΡ Π²Π΅ΡΡ
Π½ΡΠΎΠ³ΠΎ Π²ΡΠ½ΡΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ°ΡΠΊΠ°ΡΡ Π½Π΅ΡΠΎΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΈΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΠ°ΠΌΠΈ
ΠΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠΈ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Π· ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΈΠΌ ΡΠΊΠ°ΡΠΎΠ»Π΄ΠΎΠΌ: ΡΡΡΡΠΊΡΡΡΠ½Ρ ΠΎΡΠΎΠ±Π»ΠΈΠ²ΠΎΡΡΡ Ρ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±ΠΈ Π·Π²βΡΠ·ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ
Aim. To assess the structural features of substituents and the role of a thiazolium scaffold in mechanisms of acetylcholinesterase inhibition by thiazolium salts.Results and discussion. On the basis of activities of model compounds at pH 6.5 and pH 8.0 and the results of molecular docking the binding modes of quaternized derivatives of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole with different substituents in position 3 and 5 were analyzed. The presence of (N)3-benzyl substituent provides the inhibitor fixation in the catalytic anionic site, whereas acyl fragments of substituents in position 5 are situated in the peripheral anionic site. Logarithms of ΠΠ‘50 values of the thiazolium inhibitors, except for the compounds containing O-acyl carbocyclic groups, linearly depend on the calculated docking energies in case of a thiazolium, ion as well as a neutral tetrahedral intermediate of the thiazolium ring opening.Experimental part. Thiazolium salts were synthesized by the known methods. The activity of acetylcholinesterase was studied by Ellmanβs method. Molecular docking to the active site of acetylcholinesterase was performed using an AutoDock 4.2 program.Conclusions. Structural fragments of substituents in positions 3 and 5 of the heterocyclic scaffold provide binding of the inhibitor in the catalytic anionic site and the peripheral anionic site of acetylcholinesterase, respectively. The heterocyclic scaffold can be bound to the enzyme as a thiazolium ion or a neutral tetrahedralintermediate of the ring opening reaction.Π¦Π΅Π»ΡΡ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ Π±ΡΠ»Π° ΠΎΡΠ΅Π½ΠΊΠ° ΡΡΡΡΠΊΡΡΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠ΅ΠΉ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ ΠΈ ΡΠΎΠ»ΠΈ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΠ°ΡΡΠΎΠ»Π΄Π° Π² ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ°Ρ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΡΠΎΠ»ΡΠΌΠΈ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΡ.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅. ΠΠ° ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈ ΡΠ 6,5 ΠΈ ΡΠ 8,0 ΠΈ ΡΠΎΠ³Π»Π°ΡΠ½ΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³Π° ΠΏΡΠΎΠ°Π½Π°Π»ΠΈΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Ρ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠΉ ΠΊΠ²Π°ΡΠ΅ΡΠ½ΠΈΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΡ
5-(2-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠ½ΡΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΡΡ
3 ΠΈ 5. ΠΠ°Π»ΠΈΡΠΈΠ΅ (N)3-Π±Π΅Π½Π·ΠΈΠ»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»Ρ ΠΎΠ±Π΅ΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠ²Π°Π΅Ρ Π»ΡΡΡΠ΅Π΅ Π·Π°ΠΊΡΠ΅ΠΏΠ»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ° Π² ΠΊΠ°ΡΠ°Π»ΠΈΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΌ Π°Π½ΠΈΠΎΠ½Π½ΠΎΠΌ ΡΠ°ΠΉΡΠ΅, ΡΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ°ΠΊ Π°ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΠ°Π³ΠΌΠ΅Π½ΡΡ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΠΈ 5 ΡΠ°ΡΠΏΠΎΠ»Π°Π³Π°ΡΡΡΡ Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π°Π½ΠΈΠΎΠ½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°ΠΉΡΠ°. ΠΠΎΠ³Π°ΡΠΈΡΠΌΡ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ΠΠ‘50, Π·Π° ΠΈΡΠΊΠ»ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Ρ Π-Π°ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌΠΈ Π³ΡΡΠΏΠΏΠ°ΠΌΠΈ, Π»ΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΠΎ Π·Π°Π²ΠΈΡΡΡ ΠΎΡ ΡΠ°ΡΡΡΠΈΡΠ°Π½Π½ΡΡ
ΡΠ½Π΅ΡΠ³ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³Π° ΠΊΠ°ΠΊ Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠΎΠ½Π°, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Π½Π΅ΠΉΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠ°ΡΠ΄ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π΄ΠΈΠ°ΡΠ° ΡΠ°ΡΠΊΡΡΡΠΈΡ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΠΊΠ»Π°.ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ°ΡΡΡ. Π‘ΠΎΠ»ΠΈ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΡ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Π°ΠΌΠΈ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΡΠ»ΠΈ ΠΏΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ ΠΠ»Π»ΠΌΠ°Π½Π°. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³ Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅Π½ΡΡΠ° Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ Π²ΡΠΏΠΎΠ»Π½Π΅Π½ Ρ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΡ AutoDock 4.2.ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. Π‘ΡΡΡΠΊΡΡΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΠ°Π³ΠΌΠ΅Π½ΡΡ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΡΠΈΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΡΡ
3 ΠΈ 5 Π³Π΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΠ°ΡΡΠΎΠ»Π΄Π° ΠΎΠ±Π΅ΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ° Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΠΈ ΠΊΠ°ΡΠ°Π»ΠΈΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°ΠΉΡΠΎΠ² Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΠΈΠ½ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ, ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠ΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΡΠΊΠ°ΡΡΠΎΠ»Π΄ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½ Π² ΡΠΎΡΠΌΠ΅ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠΎΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈΠ² ΡΠΎΡΠΌΠ΅ Π½Π΅ΠΉΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠ°ΡΠ΄ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π΄ΠΈΠ°ΡΠ° ΡΠ°ΡΠΊΡΡΡΠΈΡ ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΠΊΠ»Π°.ΠΠ΅ΡΠΎΡ ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ Π±ΡΠ»Π° ΠΎΡΡΠ½ΠΊΠ° ΡΡΡΡΠΊΡΡΡΠ½ΠΈΡ
ΠΎΡΠΎΠ±Π»ΠΈΠ²ΠΎΡΡΠ΅ΠΉ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΡΠ² Ρ ΡΠΎΠ»Ρ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΠ°ΡΠΎΠ»Π΄Ρ Ρ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΡΠ·ΠΌΠ°Ρ
ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ ΡΠΎΠ»ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡ.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΡΠ° ΡΡ
ΠΎΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ. ΠΠ° ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΡΠ 6,5 Ρ ΡΠ 8,0 ΡΠ° Π·Π° ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³Ρ ΠΏΡΠΎΠ°Π½Π°Π»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Ρ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±ΠΈ Π·Π²βΡΠ·ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΡ ΠΊΠ²Π°ΡΠ΅ΡΠ½ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ
ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΡ
5-(2-Π³ΡΠ΄ΡΠΎΠΊΡΡΠ΅ΡΠΈΠ»)-4-ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»Ρ Π· ΡΡΠ·Π½ΠΈΠΌΠΈ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΠ°ΠΌΠΈ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½Π½ΡΡ
3 Ρ 5. ΠΠ°ΡΠ²Π½ΡΡΡΡ N(3)-Π±Π΅Π½Π·ΠΈΠ»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΠ° Π·Π°Π±Π΅Π·ΠΏΠ΅ΡΡΡ Π½Π°ΠΉΠΊΡΠ°ΡΠ΅ Π·Π°ΠΊΡΡΠΏΠ»Π΅Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠ° Π² ΠΊΠ°ΡΠ°Π»ΡΡΠΈΡΠ½ΠΎΠΌΡ Π°Π½ΡΠΎΠ½Π½ΠΎΠΌΡ ΡΠ°ΠΉΡΡ, ΡΠΎΠ΄Ρ ΡΠΊ Π°ΡΠΈΠ»ΡΠ½Ρ ΡΡΠ°Π³ΠΌΠ΅Π½ΡΠΈ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΡΠ² Ρ ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½Π½Ρ 5 ΡΠΎΠ·ΡΠ°ΡΠΎΠ²ΡΡΡΡΡΡ Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΡ ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΈΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π°Π½ΡΠΎΠ½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°ΠΉΡΡ. ΠΠΎΠ³Π°ΡΠΈΡΠΌΠΈ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΠΠ‘50, Π·Π° Π²ΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π· Π-Π°ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ Π³ΡΡΠΏΠ°ΠΌΠΈ, Π»ΡΠ½ΡΠΉΠ½ΠΎ Π·Π°Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΡ Π²ΡΠ΄ ΡΠΎΠ·ΡΠ°Ρ
ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ
Π΅Π½Π΅ΡΠ³ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³Ρ ΡΠΊ Ρ Π²ΠΈΠΏΠ°Π΄ΠΊΡ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠ½Ρ, ΡΠ°ΠΊ Ρ Ρ ΡΠ°Π·Ρ Π½Π΅ΠΉΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠ°Π΅Π΄ΡΠΈΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ½ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π΄ΡΠ°ΡΡ ΡΠΎΠ·ΠΊΡΠΈΡΡΡ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΠΊΠ»Ρ.ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π° ΡΠ°ΡΡΠΈΠ½Π°. Π‘ΠΎΠ»Ρ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·ΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π²ΡΠ΄ΠΎΠΌΠΈΠΌΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Π°ΠΌΠΈ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Π²ΠΈΠ·Π½Π°ΡΠ°Π»ΠΈ Π·Π° ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΠ»ΠΌΠ°Π½Π°. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³ Ρ ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅Π½ΡΡΡ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Π·Π΄ΡΠΉΡΠ½Π΅Π½ΠΎ Π· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΈ AutoDock 4.2.ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. Π‘ΡΡΡΠΊΡΡΡΠ½Ρ ΡΡΠ°Π³ΠΌΠ΅Π½ΡΠΈ Π·Π°ΠΌΡΡΠ½ΠΈΠΊΡΠ² Ρ ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½Π½ΡΡ
3 Ρ 5 Π³Π΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΠ°ΡΠΎΠ»Π΄Ρ Π·Π°Π±Π΅Π·ΠΏΠ΅ΡΡΡΡΡ Π·Π²βΡΠ·ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠ° Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΡ ΠΊΠ°ΡΠ°Π»ΡΡΠΈΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΈΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π°Π½ΡΠΎΠ½Π½ΠΈΡ
ΡΠ°ΠΉΡΡΠ² Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»Ρ
ΠΎΠ»ΡΠ½Π΅ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ, Π²ΡΠ΄ΠΏΠΎΠ²ΡΠ΄Π½ΠΎ. ΠΠ΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ ΡΠΊΠ°ΡΠΎΠ»Π΄ ΠΌΠΎΠΆΠ΅ Π±ΡΡΠΈ Π·Π²βΡΠ·Π°Π½ΠΈΠΉ Ρ ΡΠΎΡΠΌΡ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠ½Π° Π°Π±ΠΎ Ρ ΡΠΎΡΠΌΡ Π½Π΅ΠΉΡΡΠ°Π»Ρ-Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠ°Π΅Π΄ΡΠΈΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ½ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π΄ΡΠ°ΡΡ ΡΠΎΠ·ΠΊΡΠΈΡΡΡ ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΡΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΠΊΠ»Ρ
ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³ Ρ ΠΎΡΡΠ½ΠΊΠ° ΡΡΠ°ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠΊ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΡΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ
It is known that overexpression of isozymes of glutathione S-transferase family is one of the causes for the resistance of cancer cells to the action of drugs. Therefore, inhibitors of these enzymes can be considered as potential drugs.Aim. To assess in silico calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonyl alkyl[4]arene as a molecular platform for designing inhibitors of glutathione S-transferase.Results and discussion. Docking models of complexes of glutathione S-transferase with Ξ±-hydroxymethylphosphonate derivatives of calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonylcalix[4]arene were calculated and analyzed. The binding models obtained by AutoDock 4.2 program were assessed by the molecular dynamics simulations. It has been shown that sulfonyl groups of the sulfonylcalix[4]arene macrocycle can be involved in additional stabilization of the enzyme-inhibitor complex. In addition, the affinity of the inhibitors to the enzyme depends on the stereoisomeric Ξ±-hydroxymethylphosphonate residues located at the upper rim of the macrocycle.Experimental part. Molecular docking of macrocyclic compounds to the active site region of glutathione S-transferase was performed using AutoDock 4.2 and AutoDock Vina. Molecular dynamics was modeled using NAMD 2.10 program.Conclusions. It has been determined that sulfonylcalix[4]arene can be a promising molecular platform for designing inhibitors of glutathione S-transferase.ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΈΠ·Π±ΡΡΠΎΡΠ½Π°Ρ ΡΠΊΡΠΏΡΠ΅ΡΡΠΈΡ ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠ΅ΠΌΠ΅ΠΉΡΡΠ²Π° Π³Π»ΡΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π· ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΈΠ· ΠΏΡΠΈΡΠΈΠ½ ΡΡΡΠΎΠΉΡΠΈΠ²ΠΎΡΡΠΈ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ²ΡΡ
ΠΊΠ»Π΅ΡΠΎΠΊ ΠΊ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ². ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΡΡΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π±ΡΡΡ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ.Π¦Π΅Π»ΡΡ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ Π±ΡΠ»Π° ΡΡΠ°Π²Π½ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΊΠ° in silico ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π°, ΡΠΈΠ°ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° ΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° Π² ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΡ Π΄Π»Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ.Β Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ±ΡΡΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅. Π Π°ΡΡΡΠΈΡΠ°Π½Ρ ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ°Π½Π°Π»ΠΈΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³-ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡΠΎΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ Ρ Ξ±-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½Π°ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π°, ΡΠΈΠ°ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π° ΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Π°. ΠΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΡ AutoDock 4.2 ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΎΡΠ΅Π½Π΅Π½Ρ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΠΊΠΈ. ΠΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠ΅ Π³ΡΡΠΏΠΏΡ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4] Π°ΡΠ΅Π½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΡ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΡΡΠ°Π±ΠΈΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½Ρ-ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ½ΡΠΉ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡ. ΠΡΠΎΠΌΠ΅ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ, cΡΠΎΠ΄ΡΡΠ²ΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΊ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ ΡΡΠ΅ΡΠ΅ΠΎΠΈΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΡΠΈΠΈ Ξ±-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²ΡΡ
ΠΎΡΡΠ°ΡΠΊΠΎΠ² Π½Π° Π²Π΅ΡΡ
Π½Π΅ΠΌ ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»Π°. ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ°ΡΡΡ. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅Π½ΡΡΠ° Π³Π»ΡΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ Π²ΡΠΏΠΎΠ»Π½Π΅Π½ Ρ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌ AutoDock 4.2 ΠΈ AutoDock Vina. ΠΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΠΊΠΈ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΎ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΡ NAMD 2.10.Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. Π£ΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΈΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠΎΠΉ Π΄Π»Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ.ΠΡΠ΄ΠΎΠΌΠΎ, ΡΠΎ Π½Π°Π΄Π»ΠΈΡΠΊΠΎΠ²Π° Π΅ΠΊΡΠΏΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ² ΡΠΎΠ΄ΠΈΠ½ΠΈ Π³Π»ΡΡΠ°ΡΡΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π· Ρ ΠΎΠ΄Π½ΡΡΡ Π· ΠΏΡΠΈΡΠΈΠ½ ΡΡΡΠΉΠΊΠΎΡΡΡ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ²ΠΈΡ
ΠΊΠ»ΡΡΠΈΠ½ Π΄ΠΎ Π΄ΡΡ Π»ΡΠΊΠ°ΡΡΡΠΊΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡΠ². Π’ΠΎΠΌΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠΈ ΡΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ² ΠΌΠΎΠΆΡΡΡ Π±ΡΡΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΡΠΉΠ½ΠΈΠΌΠΈ Π»ΡΠΊΠ°ΡΡΡΠΊΠΈΠΌΠΈ Π·Π°ΡΠΎΠ±Π°ΠΌΠΈ.ΠΠ΅ΡΠΎΡ ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ Π±ΡΠ»Π° ΠΏΠΎΡΡΠ²Π½ΡΠ»ΡΠ½Π° ΠΎΡΡΠ½ΠΊΠ° in silico ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ, ΡΡΠ°ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4] Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠΊ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΡΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ.Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ ΡΠ° ΡΡ
ΠΎΠ±Π³ΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ. Π ΠΎΠ·ΡΠ°Ρ
ΠΎΠ²Π°Π½Ρ Ρ ΠΏΡΠΎΠ°Π½Π°Π»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³-ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»Ρ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡΡΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΡΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Π· Ξ±-Π³ΡΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½Π°ΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ ΠΏΠΎΡ
ΡΠ΄Π½ΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ, ΡΡΠ°ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ° ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½Ρ. ΠΡΡΠΈΠΌΠ°Π½Ρ Π·Π° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΈ AutoDock 4.2 ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»Ρ Π·Π²βΡΠ·ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΎΡΡΠ½Π΅Π½Ρ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΡΠΊΠΈ. ΠΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΠΎ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΡΠ½Ρ Π³ΡΡΠΏΠΈ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ΠΎΠ²ΠΎΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠΈ ΠΌΠΎΠΆΡΡΡ Π±ΡΡΠΈ Π΄ΠΎΠ΄Π°ΡΠΊΠΎΠ²ΠΎ Π·Π°Π»ΡΡΠ΅Π½Ρ Π΄ΠΎ ΡΡΠ°Π±ΡΠ»ΡΠ·Π°ΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½Ρ-ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡΡ. ΠΡΡΠΌ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΡΠΏΠΎΡΡΠ΄Π½Π΅Π½ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π΄ΠΎ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ Π·Π°Π»Π΅ΠΆΠΈΡΡ Π²ΡΠ΄ ΡΡΠ΅ΡΠ΅ΠΎΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΡΡΡ Ξ±-Π³ΡΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠΎΡΡΠΎΠ½ΠΎΠ²ΠΈΡ
Π·Π°Π»ΠΈΡΠΊΡΠ², ΡΠΎΠ·ΡΠ°ΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ
Π½Π° Π²Π΅ΡΡ
Π½ΡΠΎΠΌΡ Π²ΡΠ½ΡΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»Ρ.ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ°Π»ΡΠ½Π° ΡΠ°ΡΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π² ΠΎΠ±Π»Π°ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅Π½ΡΡΡ Π³Π»ΡΡΠ°ΡΡΠΎΠ½-S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π΄ΡΠΉΡΠ½Π΅Π½ΠΎ Π· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌ AutoDock 4.2 ΡΠ° AutoDock Vina. ΠΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΡΠΊΠΈ Π²ΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π½ΠΎ Π·Π° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΈ NAMD 2.10.ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. ΠΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ, ΡΠΎ ΡΡΠ»ΡΡΠΎΠ½ΡΠ»ΠΊΠ°Π»ΡΠΊΡ[4]Π°ΡΠ΅Π½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅ Π±ΡΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΡ ΠΏΠ»Π°ΡΡΠΎΡΠΌΠΎΡ Π΄Π»Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π³Π»ΡΡΠ°ΡΡΠΎΠ½ -S-ΡΡΠ°Π½ΡΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΈ
<em>TESS</em> Cycle 2 observations of roAp stars with 2-min cadence data
\ua9 The Author(s) 2023.We present the results of a systematic search of the Transiting Exoplanet Survey Satellite (TESS) 2-min cadence data for new rapidly oscillating Ap (roAp) stars observed during the Cycle 2 phase of its mission. We find seven new roAp stars previously unreported as such and present the analysis of a further 25 roAp stars that are already known. Three of the new stars show multiperiodic pulsations, while all new members are rotationally variable stars, leading to almost 70 per cent (22) of the roAp stars presented being Ξ±2 CVn-type variable stars. We show that targeted observations of known chemically peculiar stars are likely to overlook many new roAp stars, and demonstrate that multiepoch observations are necessary to see pulsational behaviour changes. We find a lack of roAp stars close to the blue edge of the theoretical roAp instability strip, and reaffirm that mode instability is observed more frequently with precise, space-based observations. In addition to the Cycle 2 observations, we analyse TESS data for all-known roAp stars. This amounts to 18 further roAp stars observed by TESS. Finally, we list six known roAp stars that TESS is yet to observe. We deduce that the incidence of roAp stars amongst the Ap star population is just 5.5 per cent, raising fundamental questions about the conditions required to excite pulsations in Ap stars. This work, coupled with our previous work on roAp stars in Cycle 1 observations, presents the most comprehensive, homogeneous study of the roAp stars in the TESS nominal mission, with a collection of 112 confirmed roAp stars in total