Threshold detachment of negative ions by electron impact

The description of threshold fragmentation under long range repulsive forces is presented. The dominant energy dependence near threshold is isolated by decomposing the cross section into a product of a back ground part and a barrier penetration probability resulting from the repulsive Coulomb interaction. This tunneling probability contains the dominant energy variation and it can be calculated analytically based on the same principles as Wannier's description for threshold ionization under attractive forces. Good agreement is found with the available experimental cross sections on detachment by electron impact from $D^{-}$, $O^{-}$ and $B^{-}$.Comment: 4 pages, 4 figures (EPS), to appear in Phys.Rev.Lett, Feb. 22nd, 199

Restricted MHC–peptide repertoire predisposes to autoimmunity

MHC molecules associated with autoimmunity possess known structural features that limit the repertoire of peptides that they can present. Such limitation gives a selective advantage to TCRs that rely on interaction with the MHC itself, rather than with the peptide residues. At the same time, negative selection is impaired because of the lack of negatively selecting peptide ligands. The combination of these factors may predispose to autoimmunity. We found that mice with an MHC class II–peptide repertoire reduced to a single complex demonstrated various autoimmune reactions. Transgenic mice bearing a TCR (MM14.4) cloned from such a mouse developed severe autoimmune dermatitis. Although MM14.4 originated from a CD4+ T cell, dermatitis was mediated by CD8+ T cells. It was established that MM14.4+ is a highly promiscuous TCR with dual MHC class I/MHC class II restriction. Furthermore, mice with a limited MHC–peptide repertoire selected elevated numbers of TCRs with dual MHC class I/MHC class II restriction, a likely source of autoreactivity. Our findings may help to explain the link between MHC class I responses that are involved in major autoimmune diseases and the well-established genetic linkage of these diseases with MHC class II

Характеристика эффекторов адаптивного иммунитета, вовлеченных во вторичный ксеногенный иммунный ответ на клетки меланомы человека

Introduction. Current approaches are being developed for adoptive cancer therapy using T-cells genetically modified with T-cell receptors (TCRs) with specificity for tumor antigens. The complexities of identifying antigen-specific TCRs in a patient’s repertoire and selecting therapeutic  receptors necessitate the development of experimental strategies for generating tumor-specific T cells. One of such approaches could be the xenogeneic immunization of mice with human tumor cells. It seems plausible that the T cell repertoire stimulated by xenogeneic vaccination could be a source of TCRs suitable for adoptive cancer immunotherapy.Aim. To assess the prospects for using xenogeneic immunizations to generate tumor-specific memory T cells and identify their TCRs suitable for adoptive immunotherapy, we studied the dynamics of the secondary xenogeneic response in a model of induction of an immune response in mice to human melanoma cells.Materials and methods. Mice were immunized with human melanoma cells, and 45 days later, they were re-challenged with the immunizing tumor. The dynamics of the development of the secondary immune response in vivo and the composition of the involved effectors of adaptive immunity were analyzed by flow cytometry. The proliferation of lymphocytes from immune mice in response to human melanoma cells was evaluated in in vitro culture.Results. The secondary xenogeneic response was characterized by a more intense accumulation of T cells and the rapid development of the effector phase at the injection site of human melanoma. This correlated with an enhanced in vitro proliferative response of lymphocytes from immune animals to xenoantigens of the immunizing tumor. CD4+ and CD8+ memory  T cells contributed equally to the development of a secondary response to human melanoma cells expressing HLA class I and II molecules. When only HLA class I was expressed on the cells of the immunizing xenogeneic tumor, CD8+ memory cells were formed, which dominated the secondary immune response.Conclusion. Our findings confirmed the formation of a specific immunological memory for xenoantigens during xenogeneic immunization. This suggests the possibility of generating xenogeneic TCRs specific for human tumor antigens, which opens up opportunities to developing approaches for screening among them for receptor variants suited for adoptive immunotherapy of human cancers.Введение. В настоящее  время развиваются подходы адоптивной клеточной терапии онкологических заболеваний с использованием Т-клеток, генетически модифицированных Т-клеточными рецепторами (ТКР) со специфичностью к опухолевым антигенам. Трудоемкость идентификации антигенспецифических ТКР в репертуаре пациента и отбора терапевтических рецепторов делает актуальной разработку экспериментальных стратегий генерации опухолеспецифических Т-клеток. Одной из них может быть ксеногенная иммунизация модельных животных клетками опухоли человека. представляется привлекательной идея, что репертуар Т-клеток, стимулированный  ксеногенной иммунизацией, может стать источником для поиска ТКР, пригодных для адоптивной иммунотерапии опухолей человека.Цель исследования  – анализ динамики вторичного ксеногенного ответа в модели индукции иммунного ответа у мышей на клетки меланомы человека для оценки перспектив использования ксеногенных иммунизаций для генерации опухолеспецифических Т-клеток памяти и идентификации их ТКР, подходящих для адоптивной иммунотерапии.Материалы и методы. Мышей иммунизировали клетками меланомы человека; через 45 дней повторно вводили иммунизирующую опухоль. Динамику развития вторичного иммунного ответа in vivo и состав вовлеченных эффекторов адаптивного иммунитета анализировали методом проточной цитофлуориметрии. В культуре in vitro оценивали пролиферативный ответ лимфоцитов иммунных мышей на клетки иммунизирующей и сторонней меланом человека.Результаты. Вторичный ксеногенный ответ характеризовался более интенсивным накоплением Т-клеток и быстрым развитием эффекторной фазы в месте введения меланомы человека. это коррелировало с усиленным пролиферативным ответом in vitro лимфоцитов иммунных животных на ксеноантигены иммунизирующей опухоли. CD4+- и СD8+-Т-клетки памяти вносили  равный  вклад в развитие вторичного ответа на клетки меланомы человека, экспрессирующей молекулы антигенов гистосовместимости (human leukocyte antigens, HLA) классов I и II. При экспрессии только HLA класса I на клетках иммунизирующей ксеногенной опухоли формировались CD8+-клетки памяти, которые доминировали во вторичном иммунном ответе.Заключение. полученные нами данные подтвердили, что в ходе ксеногенной иммунизации формируется специфическая иммунологическая память к ксеноантигенам. Это указывает на возможность генерации ксеногенных ТКР, специфичных к антигенам опухоли человека, и открывает перспективы для разработки стратегий поиска среди них вариантов рецепторов, пригодных для адоптивной иммунотерапии опухолей человека

Electrically stimulated light-induced second-harmonic generation in glass: evidence of coherent photoconductivity

A strong electrostatic field applied to glass is spatially modulated by intense light at frequencies ω and 2ω. The phenomenon is explained in terms of photoconductivity being dependent on the relative phase of the light fields at different frequencies

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ КЛЕТОК ПАМЯТИ CD8+ В УСЛОВИЯХ ЛИМФОПЕНИИ, ВЫЗВАННОЙ ВВЕДЕНИЕМ ГИДРОКОРТИЗОНА

Background. Wide use of glucocorticoids therapy for neoplasms, autoimmune diseases and allergies is associated with suppression of adaptive immunity that requires profound study of their immunoregulatory properties and immunotoxicity.Results. In this work, using our model of selective activation of mouse CD8+ memory cells in the mixed lymphocyte reaction (MLR) in vitro, we show for the first time that intraperitoneal injection of high dose hydrocortisone (2.5 mg per animal) allows to detect memory cells in the thymus of animals immunized with allogeneic tumor cells. Similar to memory cells from other lymphoid organs, hydrocortisone-resistant thymic lymphocytes from immune animals respond on allogeneic stimulators subjected to severe heat shock and are immunologically specific to immunizing alloantigen. Thus, cortisone-resistant thymocytes are partially or completely represented by memory cells. We also show here that memory responses of heterozygotes on TCR a-chain knock-out (genetically incapable to secondary rearrangement of TCR achains) are significantly enhanced as compared with the ones of wild type mice.Conclusion. These findings allows to suggest the hypothesis according to which memory T cell clones proliferating in primary immune response migrate into thymus providing necessary microenvironment for reexpression of recombinases. After editing of genes encoding TCR achains, such T lymphocytes can return to peripheral repertoire maintaining its wideness.Введение. Широкое применение глюкокортикоидов в терапии онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний сопряжено с подавлением функций адаптивного иммунитета и ставит задачу углубленного исследования их иммунорегуляторных свойств и иммунотоксичности.Результаты. Используя разработанную нами модель селективной активации мышиных клеток памяти CD8+ в смешанной культуре лимфоцитов (mixedlymphocytereaction, MLR) invitro, в этой работе мы впервые показали, что внутрибрюшинное введение мышам гидрокортизона в высокой дозе (2,5 мг на 1 животное) позволяет обнаружить Т-клетки памяти в тимусе животных, иммунизированных клетками  аллогенной опухоли. Как и клетки  памяти из других лимфоидных органов, лимфоциты тимуса иммунных животных, резистентные к гидрокортизону, отвечают пролиферацией на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку и иммунологически специфичны к иммунизирующему аллоантигену. Таким образом, кортизонрезистентные тимоциты частично или полностью представлены клетками памяти. Также мы показали, что у гетерозигот по нокауту α-цепи TCR (генетически неспособных ко вторичной реаранжировке α-цепей) ответы клеток памяти значительно усилены по сравнению с ответами клеток памяти мышей дикого типа.Заключение. Полученные данные позволяют выдвинуть гипотезу, согласно которой клоны Т-клеток памяти, размножившиеся в первичном иммунном ответе, мигрируют в тимус, обеспечивающий микроокружение, необходимое для реэкспрессии ими рекомбиназ. После завершения редактирования α-цепей TCR такие Т-лимфоциты могут вернуться в периферический репертуар, поддерживая его широту

Biological Earth observation with animal sensors.

Space-based tracking technology using low-cost miniature tags is now delivering data on fine-scale animal movement at near-global scale. Linked with remotely sensed environmental data, this offers a biological lens on habitat integrity and connectivity for conservation and human health; a global network of animal sentinels of environmen-tal change

Biological Earth observation with animal sensors

Space-based tracking technology using low-cost miniature tags is now delivering data on fine-scale animal movement at near-global scale. Linked with remotely sensed environmental data, this offers a biological lens on habitat integrity and connectivity for conservation and human health; a global network of animal sentinels of environmen-tal change