Modeling Hypertrophic Cardiomyopathy with Human Induced Pluripotent Stem Cells

Research of genetic cardiovascular diseases has lacked of good disease models because rodents, which are primarily used, differ greatly from humans. The ability to derive human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from patients carrying inherited cardiac diseases has revolutionized research in the cardiovascular field. The aim for this chapter is to review the current hiPSC reprogramming methods and methods for differentiating human pluripotent stem cells (hPSCs) into cardiomyocytes. The chapter focuses on the published hiPSC models for hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and discusses the challenges related to modeling this interesting disease using hiPSC technology

Modelling of Genetic Cardiac Diseases

Cardiac disease modeling is crucial to improve our understanding of the mechanism of various cardiac diseases and to discover new therapeutic approaches. Several modeling methods such as animal and computer simulations have been used to elucidate the cardiac diseases’ mechanism and drug responses. However, each modeling technique has its own particular advantages and limitations. Human-based models would be particularly useful to investigate human cardiac diseases because humans and animals have differing cardiac physiologies and drug tolerability. In addition, the phenotype of cardiac diseases and response to therapeutic intervention differ not only between mutations but also among patients. Therefore, such diseases strongly demand the individualized/personalized strategies. Human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) offer the striking feature of retaining the same genetic information as donor, which guide us to investigate diseases and predict response to drug treatment individually. This feature of hiPSC-CMs is superior to the conventional in vitro modeling of cardiac diseases. Thus far, hiPSC-CMs have been successfully recapitulated many monogenic and also complex genetic cardiac diseases. hiPSC-CMs could be differentiated into different types of cardiomyocytes and non-cardiomyocyte cells, which empower us to understand cardiac chamber-specific arrhythmias such as atrial fibrillation and ventricular tachycardia

Cardiac Differentiation of Pluripotent Stem Cells

The ability of human pluripotent stem cells to differentiate towards the cardiac lineage has attracted significant interest, initially with a strong focus on regenerative medicine. The ultimate goal to repair the heart by cardiomyocyte replacement has, however, proven challenging. Human cardiac differentiation has been difficult to control, but methods are improving, and the process, to a certain extent, can be manipulated and directed. The stem cell-derived cardiomyocytes described to date exhibit rather immature functional and structural characteristics compared to adult cardiomyocytes. Thus, a future challenge will be to develop strategies to reach a higher degree of cardiomyocyte maturation in vitro, to isolate cardiomyocytes from the heterogeneous pool of differentiating cells, as well as to guide the differentiation into the desired subtype, that is, ventricular, atrial, and pacemaker cells. In this paper, we will discuss the strategies for the generation of cardiomyocytes from pluripotent stem cells and their characteristics, as well as highlight some applications for the cells

Automatic Optimization of an in Silico Model of Human iPSC Derived Cardiomyocytes Recapitulating Calcium Handling Abnormalities

The growing importance of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyoyctes (hiPSC-CMs), as patient-specific and disease-specific models for studying cellular cardiac electrophysiology or for preliminary cardiotoxicity tests, generated better understanding of hiPSC-CM biophysical mechanisms and great amount of action potential and calcium transient data. In this paper, we propose a new hiPSC-CM in silico model, with particular attention to Ca2+ handling. We used (i) the hiPSC-CM Paci2013 model as starting point, (ii) a new dataset of Ca2+ transient measurements to tune the parameters of the inward and outward Ca2+ fluxes of sarcoplasmic reticulum, and (iii) an automatic parameter optimization to fit action potentials and Ca2+ transients. The Paci2018 model simulates, together with the typical hiPSC-CM spontaneous action potentials, more refined Ca2+ transients and delayed afterdepolarizations-like abnormalities, which the old Paci2013 was not able to predict due to its mathematical formulation. The Paci2018 model was validated against (i) the same current blocking experiments used to validate the Paci2013 model, and (ii) recently published data about effects of different extracellular ionic concentrations. In conclusion, we present a new and more versatile in silico model, which will provide a platform for modeling the effects of drugs or mutations that affect Ca2+ handling in hiPSC-CMs

Vaikuttavammat mielenterveyspalvelut lapsille ja nuorille : toimenpidesuositus

Useissa selvityksissä on toistuvasti kirjoitettu lasten ja nuorten mielenterveyspalvelujen epäkohdista kuten palvelujen sirpaleisuudesta, yhteistyön sekä yhdenvertaisten palveluiden saatavuuden puutteista. Palvelujärjestelmä ei tällä hetkellä kykene riittävän hyvin vastaamaan mielenterveysongelmien vuoksi apua hakevien lasten, nuorten ja perheiden tarpeisiin. Tässä julkaisussa esitetään toimenpide-ehdotuksia, joilla voidaan lisätä lasten ja nuorten mielenterveys-, päihde- ja riippuvuustyön vaikuttavuutta erityisesti perustason mielenterveyspalveluissa

Lasten ja nuorten mielenterveystyön vaikuttavuuden lisääminen : Kansallisen lapsistrategian toimenpiteen 13 loppuraportti

Lasten ja nuorten mielenterveyspalvelujen ongelmia ovat palvelujärjestelmän sirpaleisuus, tarpeenmukaisten hoitomenetelmien huono saatavuus sekä yhteistyön ja tiedonkulun vaikeudet eri toimijoiden välillä. Rakenteelliset puutteet ja riittämätön koordinaatio vaikeuttavat mielenterveysongelmien vuoksi apua hakevien lasten, nuorten ja perheiden tarpeiden mukaista ja yhdenvertaista auttamista. Raportissa kuvataan Suomen ensimmäisen kansallisen lapsistrategian toimeenpanosuunnitelman toimenpiteen 13 toteutus. Toimenpiteen tehtävänä oli lisätä lasten ja nuorten mielenterveystyön vaikuttavuutta kehittämistarpeiden kartoittamisella ja hyvien käytäntöjen ja osaamisen tukemisella. Toimenpiteessä tunnistettiin lasten ja nuorten mielenterveystyön vaikuttavuutta edistäviä ja haittaavia tekijöitä sekä ehdotettiin toimia, joilla selkeytetään mielenterveyspalveluiden kokonaisuutta sekä edistetään hoidon saatavuutta ja jatkuvuutta lapsen oikeudet huomioivalla tavalla. Toimenpiteen kehittämisehdotukset sisältävät muutoksia lainsäädäntöön, palvelujen järjestämiseen, johtamiskokonaisuuksiin, uusia palvelumuotoja sekä vaikuttavien tuki- ja hoitomenetelmien käytön ja lasten ja nuorten parissa työskentelevien työntekijöiden osaamisen suunnitelmallisen lisäämisen. Ehdotukset sisältävät sekä laajaa pitkäjänteistä kehittämistä edellyttäviä että pienempiä ja nopeammin toteutettavia toimenpiteitä. Jotkut ehdotukset edellyttävät lisäselvityksiä ja pitempikestoista valmistelua toteutuksen suunnittelemiseksi