Análise de neuroimagem quantitativa em 21 pacientes brasileiros com ataxia de Friedreich

Orientador: Prof. Dr. Hélio Afonso G. TeiveCoorientador: Prof. Dr. Arnolfo de Carvalho NetoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 05/12/2014Inclui referências : f. 38-44Resumo: A Ataxia de Friedreich (AF) é a ataxia hereditária mais comum entre as ataxias recessivas. Um dado consistente encontrado nos pacientes com AF é o achado de atrofia de medula cervical visualizada através da análise das imagens de Ressonância Magnética (RM). Apesar disso, exames neuropatológicos nos pacientes com AF revelam perda neuronal em núcleos de substância cinzenta e degeneração dos tratos de substância branca localizados na medula espinhal, no tronco e no cerebelo. Usando a imagem de tensor de difusão (DTI) e a estatística espacial baseada em análise de tratos (TBSS) testamos a hipótese de que o dano de substância branca nos pacientes com AF é muito mais extenso do que previamente descrito e que provavelmente envolve regiões que aparentemente são consideradas normais nos exames de imagem convencionais. Investigou-se também possíveis diferenças existentes entre a espessura cortical cerebral e os volumes corticais e subcorticais cerebelares dos pacientes com AF e o grupo controle. Este estudo transversal incluiu 21 pacientes geneticamente positivos para a expansão da AF e 17 casos controle que submeteram-se a exame de RM cerebral com scanner de 1,5T. Quantificamos a gravidade da ataxia usando a escala para avaliação e graduação da ataxia (SARA). As imagens de tensor de difusão foram realizadas e os dados de difusão foram analisados através do Toolbox FMRIB's no FSL 4.1 com objetivo de identificar os decréscimos na fração de anisotropia (FA) em regiões específicas cerebrais e também quantificar as difusividades média, axial e radial (MD, AD, RD) nos pacientes. A reconstrução cortical e a segmentação volumétrica foram realizadas utilizando a versão 4.0.5 do Freesurfer. O maior decremento de FA foi encontrado no pedúnculo cerebelar inferior esquerdo, radiação talâmica posterior, fórceps maior, fascículos fronto-occiptal inferior esquerdo e corpo caloso, com nível de significância de p<0.01. Nenhuma correlação significativa foi estabelecida entre os valores de FA, AD, MD, RD e os achados clínicos, escore da SARA e as expansões genéticas. Os pacientes com AF apresentaram redução na espessura cortical do giro pré central esquerdo (p<0.05), nos volumes subcorticais de substância branca cerebelar bilateral (p<0.05), e diferenças significativas nas medidas do córtex cerebelar bilateral. Houve uma forte correlação entre os maiores escores da SARA e os menores valores de p para o volume de substância branca pela análise de superfície, mas não houve positividade na correlação da SARA com as alterações de espessura cortical. As técnicas de DTI e TBSS claramente demonstram um envolvimento cerebral e cerebelar nos pacientes com AF, parcialmente explicando o fenótipo clínico da doença. Relatamos aqui importantes achados de neuroimagem tanto cerebrais quanto cerebelares utilizando técnicas para mensuração de espessura cortical cerebral e volumes corticais e subcorticais cerebelares nos pacientes com AF. Estes achados sugerem uma disfunção neuronal muito maior do que previamente relatada. Estudos posteriores com amostras mais significativas são necessários na tentativa de correlações entre exames de imagem, quadro clínico, escalas de avaliação de ataxia e alterações genéticas Palavras-chaves: Ressonância Magnética; Ataxia de Friedreich; Imagem de Tensor de Difusão; Estatística espacial baseada na análise de tratos; Espessura cortical cerebral; Volumes corticais e subcorticais.Abstract: Friedreich's ataxia (FRDA) is the most common hereditary ataxia and thinning of the cervical spinal cord is a consistent observation in Magnetic resonance imaging (MRI), alt-hough neuropathological examination in FRDA reveals neuronal loss in gray matter (GM) nuclei and degeneration of white matter (WM) tracts in the spinal cord, brainstem and cere-bellum. Using diffusion-tensor (DTI) imaging and tract-based spatial statistics (TBSS) we tested the hypothesis that WM damage in FRDA is more extensive than previously described and probably involves normal-appearing WM. We also investigated possible differences in cerebral cortical thickness and cerebellar cortical and subcortical volumes between FRDA patients and controls. This transversal study included 21 genetically confirmed FRDA pa-tients and seventeen controls that underwent structural MRI of the brain on a 1.5 T scanner. We quantify the severity of ataxia using SARA scale. DTI was performed and diffusion data were analyzed using FMRIB's Diffusion Toolbox in FSL 4.1 in order to identify Fractional anisotropy (FA) decreases in specific brain regions and also the mean, radial and axial diffu-sivities (MD, RD, AD). Cortical reconstruction and volumetric segmentation were performed using FreeSurfer version 4.0.5. The greatest decreases in FA were in the left superior cerebel-lar peduncle, left posterior thalamic radiation, major forceps, left inferior fronto-occipital fasciculus and corpus callosum and had a significance level of p < 0.01. No significant corre-lation between FA, AD, MD and RD values and the clinical findings, SARA scores and ge-netic expansion was found. FRDA patients had reduced cortical thickness in the left precen-tral gyrus (p<0.05), lower subcortical volume in the left and right cerebellar WM (p<0.05) and significant differences in the left and right cerebellar cortex. There was a strong correla-tion between a higher SARA score and lower surface-based WM volume p values, but no positive correlation between precentral cortical thickness and SARA score. DTI and TBSS techniques clearly demonstrate the extensive cerebral and cerebellar involvement in FRDA, partially explaining the clinical phenotype of the disease . We also have reported important brain and cerebellar neuroimaging findings using techniques for measuring brain cortical thickness and cerebellar cortical and subcortical volumes in FRDA patients. These findings suggest that FRDA involves a more widespread neuronal dysfunction than previously thought. Further studies are needed with larger samples to correlate clinical, genetic findings and ataxia scores with the imaging findings. Keywords: Magnetic Resonance; Friedreich ataxia; Diffusion Tensor Imaging; Tract-based spatial statistics; Brain Cortical Thickness; Cortical and Subcortical volumes

Análise de neuroimagem quantitativa em 21 pacientes brasileiros com ataxia de Friedreich

Orientador: Prof. Dr. Hélio Afonso G. TeiveCoorientador: Prof. Dr. Arnolfo de Carvalho NetoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 05/12/2014Inclui referências : f. 38-44Resumo: A Ataxia de Friedreich (AF) é a ataxia hereditária mais comum entre as ataxias recessivas. Um dado consistente encontrado nos pacientes com AF é o achado de atrofia de medula cervical visualizada através da análise das imagens de Ressonância Magnética (RM). Apesar disso, exames neuropatológicos nos pacientes com AF revelam perda neuronal em núcleos de substância cinzenta e degeneração dos tratos de substância branca localizados na medula espinhal, no tronco e no cerebelo. Usando a imagem de tensor de difusão (DTI) e a estatística espacial baseada em análise de tratos (TBSS) testamos a hipótese de que o dano de substância branca nos pacientes com AF é muito mais extenso do que previamente descrito e que provavelmente envolve regiões que aparentemente são consideradas normais nos exames de imagem convencionais. Investigou-se também possíveis diferenças existentes entre a espessura cortical cerebral e os volumes corticais e subcorticais cerebelares dos pacientes com AF e o grupo controle. Este estudo transversal incluiu 21 pacientes geneticamente positivos para a expansão da AF e 17 casos controle que submeteram-se a exame de RM cerebral com scanner de 1,5T. Quantificamos a gravidade da ataxia usando a escala para avaliação e graduação da ataxia (SARA). As imagens de tensor de difusão foram realizadas e os dados de difusão foram analisados através do Toolbox FMRIB's no FSL 4.1 com objetivo de identificar os decréscimos na fração de anisotropia (FA) em regiões específicas cerebrais e também quantificar as difusividades média, axial e radial (MD, AD, RD) nos pacientes. A reconstrução cortical e a segmentação volumétrica foram realizadas utilizando a versão 4.0.5 do Freesurfer. O maior decremento de FA foi encontrado no pedúnculo cerebelar inferior esquerdo, radiação talâmica posterior, fórceps maior, fascículos fronto-occiptal inferior esquerdo e corpo caloso, com nível de significância de p<0.01. Nenhuma correlação significativa foi estabelecida entre os valores de FA, AD, MD, RD e os achados clínicos, escore da SARA e as expansões genéticas. Os pacientes com AF apresentaram redução na espessura cortical do giro pré central esquerdo (p<0.05), nos volumes subcorticais de substância branca cerebelar bilateral (p<0.05), e diferenças significativas nas medidas do córtex cerebelar bilateral. Houve uma forte correlação entre os maiores escores da SARA e os menores valores de p para o volume de substância branca pela análise de superfície, mas não houve positividade na correlação da SARA com as alterações de espessura cortical. As técnicas de DTI e TBSS claramente demonstram um envolvimento cerebral e cerebelar nos pacientes com AF, parcialmente explicando o fenótipo clínico da doença. Relatamos aqui importantes achados de neuroimagem tanto cerebrais quanto cerebelares utilizando técnicas para mensuração de espessura cortical cerebral e volumes corticais e subcorticais cerebelares nos pacientes com AF. Estes achados sugerem uma disfunção neuronal muito maior do que previamente relatada. Estudos posteriores com amostras mais significativas são necessários na tentativa de correlações entre exames de imagem, quadro clínico, escalas de avaliação de ataxia e alterações genéticas Palavras-chaves: Ressonância Magnética; Ataxia de Friedreich; Imagem de Tensor de Difusão; Estatística espacial baseada na análise de tratos; Espessura cortical cerebral; Volumes corticais e subcorticais.Abstract: Friedreich's ataxia (FRDA) is the most common hereditary ataxia and thinning of the cervical spinal cord is a consistent observation in Magnetic resonance imaging (MRI), alt-hough neuropathological examination in FRDA reveals neuronal loss in gray matter (GM) nuclei and degeneration of white matter (WM) tracts in the spinal cord, brainstem and cere-bellum. Using diffusion-tensor (DTI) imaging and tract-based spatial statistics (TBSS) we tested the hypothesis that WM damage in FRDA is more extensive than previously described and probably involves normal-appearing WM. We also investigated possible differences in cerebral cortical thickness and cerebellar cortical and subcortical volumes between FRDA patients and controls. This transversal study included 21 genetically confirmed FRDA pa-tients and seventeen controls that underwent structural MRI of the brain on a 1.5 T scanner. We quantify the severity of ataxia using SARA scale. DTI was performed and diffusion data were analyzed using FMRIB's Diffusion Toolbox in FSL 4.1 in order to identify Fractional anisotropy (FA) decreases in specific brain regions and also the mean, radial and axial diffu-sivities (MD, RD, AD). Cortical reconstruction and volumetric segmentation were performed using FreeSurfer version 4.0.5. The greatest decreases in FA were in the left superior cerebel-lar peduncle, left posterior thalamic radiation, major forceps, left inferior fronto-occipital fasciculus and corpus callosum and had a significance level of p < 0.01. No significant corre-lation between FA, AD, MD and RD values and the clinical findings, SARA scores and ge-netic expansion was found. FRDA patients had reduced cortical thickness in the left precen-tral gyrus (p<0.05), lower subcortical volume in the left and right cerebellar WM (p<0.05) and significant differences in the left and right cerebellar cortex. There was a strong correla-tion between a higher SARA score and lower surface-based WM volume p values, but no positive correlation between precentral cortical thickness and SARA score. DTI and TBSS techniques clearly demonstrate the extensive cerebral and cerebellar involvement in FRDA, partially explaining the clinical phenotype of the disease . We also have reported important brain and cerebellar neuroimaging findings using techniques for measuring brain cortical thickness and cerebellar cortical and subcortical volumes in FRDA patients. These findings suggest that FRDA involves a more widespread neuronal dysfunction than previously thought. Further studies are needed with larger samples to correlate clinical, genetic findings and ataxia scores with the imaging findings. Keywords: Magnetic Resonance; Friedreich ataxia; Diffusion Tensor Imaging; Tract-based spatial statistics; Brain Cortical Thickness; Cortical and Subcortical volumes

Epileptic seizures and EEG features in juvenile systemic lupus erythematosus Crises epilépticas e características do EEG em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil

INTRODUCTION: Juvenile systemic lupus erythematosus is more incident in female affecting different systems including the central nervous system. The aim of this study was to check the incidence of seizures and electroencephalographic features in these patients. METHOD: It was analyzed all patients with juvenile systemic lupus erythematosus referred to the Pequeno Príncipe Hospital in Curitiba, PR, Brazil, in the year of 2007. The patients were submitted to EEG and subdivided into two groups according to the presence or absence of epileptic seizures. Mann-Whitney statistical test was used. RESULTS: Forty-nine cases were included, there were 73.45% female, with an age between 3 and 28 years (µ=17.00 years; s=5.01 years). Seizures (13/26.50%) were the most frequent manifestation followed by headache (13/26.50%) and ischemic stroke (6/12.25%). Cerebral vasculites were the most frequent alteration in neuroimage. The abnormalities of EEG were characterized by asymmetry of the electric cerebral activity, diffuse disorganized background activity, focal epileptiform discharges in the right central-temporal region, generalized paroxysmal of 3 Hz spike-waves, and bursts of theta-delta slowness activity in the right parietal-occiptal region. The statistic analysis showed no significantly difference between age of onset of symptoms and the risk of seizures (p 0.675) as well as between time of the disease and the risk of seizures (p 0.436). CONCLUSION: Neurologic manifestations, in special epileptic seizures, are frequent in systemic lupus erythematosus. Age of onset of symptoms and the time of disease did not increase the risk of epileptic seizures in this disease.INTRODUÇÃO: Lupus eritematoso sistêmico juvenil é doença mais freqüente no sexo feminino afetando múltiplos sistemas, incluindo o sistema nervoso central. O objetivo deste estudo foi avaliar a incidência de crises epilépticas e de alterações eletrencefalográficas nestes pacientes. MÉTODO: Foram avaliados todos os pacientes com lupus eritematoso sistêmico juvenil encaminhados para o Hospital Pequeno Príncipe em Curitiba, PR, Brasil, no ano de 2007. Os pacientes foram submetidos a EEG e subdivididos em 2 grupos conforme a presença ou não de crises epilépticas. A análise foi realizada através do teste estatístico de Mann-Whitney. RESULTADOS: 49 casos foram incluídos, sendo 73,45% do sexo feminino, com idade variando entre 3 e 28 anos (µ=17,00 anos; s=5,01 anos). Crises epilépticas (13/26,50%) foram a manifestação neurológica mais freqüente, seguidas de cefaléia (13/26,50%) e acidente vascular cerebral isquêmico (6/12,25%). Vasculite cerebral foi a alteração de imagem mais freqüente. As alterações no EEG foram caracterizadas por assimetria da atividade elétrica cerebral, desorganização difusa da atividade de base, descargas epileptiformes na região centro-temporal direita, paroxismos generalizados de espícula-onda à 3 Hz e surtos de onda lenta na faixa delta-teta na região parieto-occipital direita. A análise estatística não demonstrou diferença significativa entre a idade de início dos sintomas e risco de crise epiléptica (p 0,675) e nem entre tempo de evolução da doença e risco de crise epiléptica (p 0,436). CONCLUSÃO: Manifestações neurológicas, particularmente crises epilépticas, são freqüentes no lupus eritematoso sistêmico juvenil. A idade de início dos sintomas e o tempo de duração da doença não aumentam o risco de crises epilépticas nesta doença

Phenotypic and genotypic aspects of Townes-Brock syndrome: case report of patient in southern Brazil with a new SALL1 hotspot region nonsense mutation

Abstract Background Townes-Brocks syndrome (TBS) is a rare autosomal dominant condition characterized by renal, anal, limb, and auditory abnormalities. TBS diagnosis can be challenging in settings where genetic analysis is not readily available. TBS traits overlap with those of Goldenhar and VACTERL syndromes. Case presentation Here, we present the case of a 5-year-old Brazilian boy born with an anorectal abnormality, limb and external ears malformations, genitourinary anomalies, and a congenital heart defect. Genetic analysis revealed a SALL1 nonsense mutation. The case is discussed in the context of the current literature. Conclusions Because of the variability in TBS clinical presentation, genetic analysis is key to the differential diagnosis of TBS relative to phenotypically similar syndromes

Nonneurological Involvement In Late-onset Friedreich Ataxia (lofa): Exploring The Phenotypes.

Friedreich's ataxia (FDRA) is the most common inherited ataxia worldwide, caused by homozygous GAA expansions in the FXN gene. Patients usually have early onset ataxia, areflexia, Babinski sign, scoliosis and pes cavus, but at least 25 % of cases have atypical phenotypes. Disease begins after the age of 25 in occasional patients (late-onset Friedreich ataxia (LOFA)). Little is known about the frequency and clinical profile of LOFA patients. One hundred six patients with molecular confirmation of FDRA and followed in three Brazilian outpatient centers were enrolled. General demographics, GAA expansion size, age at onset, cardiac, endocrine, and skeletal manifestations were evaluated and compared between LOFA and classic FDRA (cFDRA) groups. We used Mann-Whitney and Fisher tests to compare means and proportions between groups; p values <0.05 were considered significant. LOFA accounted for 17 % (18/106) and cFDRA for 83 % (88/106) of the patients. There were 13 and 48 women in each group, respectively. LOFA patients were significantly older and had smaller GAA expansions. Clinically, LOFA group had a tendency toward lower frequency of diabetes/impaired glucose tolerance (5.8 vs. 17 %, p = 0.29) and cardiomyopathy (16.6 vs. 28.4 %, p = 0.38). Skeletal abnormalities were significantly less frequent in LOFA (scoliosis 22 vs. 61 %, p = 0.003, and pes cavus 22 vs.75 %, p < 0.001) as were spasticity and sustained reflexes, found in 22 % of LOFA patients but in none of the cFDRA patients (p = 0.001). LOFA accounts for 17 % of Brazilian FDRA patients evaluated herein. Clinically, orthopedic features and spasticity with retained reflexes are helpful tips to differentiate LOFA from cFDRA patients