Expressão de PDL1 em carcinoma de pulmão de células não pequenas com mutações na via KEAP1/NRF2

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2022.Mutações na via KEAP1/NRF2 ocorrem em cerca de 20-30% dos cânceres de pulmão de células não pequenas e têm sido associadas a um mau prognóstico e resistência a quimioterápicos de primeira linha na doença. Tumores NRF2/KEAP1 mutantes têm se caracterizado como um subtipo molecular de câncer de pulmão, para o qual ainda não se tem uma terapia-alvo disponível. Por outro lado, pacientes com câncer de pulmão com alta expressão de PDL1 foram caracterizados como um subgrupo que responde positivamente a inibidores de checkpoint imunológico (ICI), tais como os anticorpos monoclonais anti-PDL1 e/ou anti-PD1. Neste contexto, uma relação entre a presença de mutações em KEAP1/NRF2 e prognóstico em terapia com ICI foi descrita previamente. Entretanto, não temos estudos abrangentes e funcionais caracterizando a relação entre a expressão de PDL1 e o estado de ativação de NRF2 em tumores pulmonares. Assim, neste estudo, avaliou-se a expressão de PDL1 em tumores com via KEAP1/NRF2 hiperativa e um possível controle dependente de NRF2 da expressão de PDL1 em câncer de pulmão de células não pequenas. Análises in sílico de uma coorte de pacientes do The Cancer Genome Atlas foram utilizadas para avaliar a correlação da expressão de PDL1 e outro gene de resposta a ICI (CTLA4), não demonstrando correlação significativa entre a expressão dos marcadores imune com a presença de mutações na via KEAP1/NRF2, expressão de genes alvo, ou de uma assinatura de ativação de NRF2 previamente validada. Também avaliamos o conteúdo proteico de PDL1, NRF2 e TXNRD1, por imuno-histoquímica, em uma coorte de pacientes diagnosticados com câncer de pulmão, demonstrando alta correlação entre a expressão e conteúdo nuclear de NRF2 e os níveis de seu gene alvo TXNRD1, mas nenhuma associação significativa com PDL1. Além disso, determinamos a expressão de mRNA de PDL1 e três genes-alvos de NRF2, TXNRD1, SLC7A11 e GCLM por RT-qPCR na linhagem A549 mutante KEAP1 com knockdown de NFE2L2 (NRF2), e em células A549 tratadas com inibidor de NRF2 (ML385). Tanto a inibição farmacológica quanto o knockdown de NRF2 não alteraram a expressão de PDL1 em células A549. Embora não associado a expressão de PDL1, a inibição de NRF2 com ML385 inibiu substancialmente o crescimento clonogênico de células KEAP1 mutadas, indicando uma dependência dessa via para a viabilidade celular. Por fim, concluímos que, se a via KEAP1/NRF2 confere resposta diferencial à imunoterapia com ICI em câncer de pulmão de células não pequenas, este processo não parece estar relacionado com a expressão NRF2-dependente de PDL1 nesse tipo tumoral.Abstract: Mutations in the KEAP1/NRF2 pathway occur in approximately 20-30% of non-small cell lung cancers and have been associated with a poor prognosis and resistance to first-line chemotherapy in the disease. Mutant NRF2/KEAP1 tumors have been characterized as a molecular subtype of lung cancer, for which target therapy is still not available. On the other hand, lung cancer patients with high expression of PDL1 were characterized as a subgroup that respond positively to immune checkpoint inhibitors (ICI), such as anti-PDL1 and/or anti-PD1 monoclonal antibodies. In this context, a relationship between the presence of mutations in KEAP1/NRF2 and prognosis in ICI therapy has been previously described. However, we lack comprehensive and functional studies characterizing the relationship between PDL1 expression and NRF2 activation status in lung tumors. Thus, in this study, we evaluated the expression of PDL1 in tumors with a hyperactive KEAP1/NRF2 pathway and a possible NRF2-dependent control of PDL1 expression in non-small cell lung cancer. In silico analyzes of a cohort of patients from The Cancer Genome Atlas were used to assess the correlation of PDL1 expression and other ICI response gene (CTLA4), not demonstrating a significant correlation between the expression of immune markers with the presence of mutations in the KEAP1/NRF2 pathway, target gene expression, or a previously validated NRF2 activation signature. We also evaluated the protein content of PDL1, NRF2 and TXNRD1, by immunohistochemistry, in a cohort of patients diagnosed with lung cancer, demonstrating a high correlation between the expression and nuclear content of NRF2 and the levels of its target gene TXNRD1, but no significant association with PDL1. In addition, we determined the expression of PDL1 mRNA and three NRF2 target genes, TXNRD1, SLC7A11 and GCLM by RT-qPCR in the A549 mutant KEAP1 cell line with NFE2L2 knockdown (NRF2), and in A549 cells treated with NRF2 inhibitor (ML385). Both pharmacological inhibition and NRF2 knockdown did not alter PDL1 expression in A549 cells. Although not associated with PDL1 expression, inhibition of NRF2 with ML385 substantially inhibited clonogenic growth of mutated KEAP1 cells, indicating a dependence on this pathway for cell viability. Finally, we conclude that, if the KEAP1/NRF2 pathway confers a differential response to ICI immunotherapy in non-small cell lung cancer, this process does not seem to be related to the NRF2-dependent expression of PDL1 in this tumor type

Análise da expressão do PD-L1 em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células na região Sul do Brasil

TCC(graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Biologia.O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) geralmente é diagnosticado em estadio avançado. Este, é a principal causa de morte por câncer no mundo. Uma tática utilizada pela malignidade para passar despercebida pelo sistema imunológico do paciente é a expressão da proteína PD-L1 na superfície do tumor, essa proteína se liga ao receptor PD-1 que se encontra na célula T citotóxica, inibindo a proliferação dessas células, sendo assim um mecanismo de evasão imune. Um tratamento promissor, nesses casos, é a imunoterapia, que possui toxicidade relativamente mais baixa em comparação com outras terapias. A imunoterapia é geralmente utilizada em segunda linha associada a outras terapias, mas a partir do estudo Keynote-024, tem sido considerada também a monoterapia em primeira linha, ou associada à quimioterapia, empregando um anticorpo monoclonal, dependendo do subtipo de câncer pulmonar do paciente. O presente projeto buscou avaliar a expressão do biomarcador PD-L1 em pacientes com CPNPC na região Sul do Brasil, e traçar assim um perfil para a expressão do biomarcador a partir das variáveis de expressão. Os dados utilizados na pesquisa foram obtidos a partir de um banco de dados pertencente a um laboratório de Anatomia Patológica privado, sendo 281 laudos diagnósticos dos anos de 2017 e início de 2018, os dados coletados foram submetidos a análises estatísticas utilizando o teste qui-quadrado. Os dados demonstraram uma maior prevalência de homens expressando a proteína, além da dominância de expressão na faixa etária entre 51 e 70 anos, e o subtipo que acusou em maior número a presença de PD-L1 foi o Adenocarcinoma. Entre a população de estudo foi possível observar a predominância da positividade para expressão de PD-L1, representando 49,47% da amostra.Usually Non-Small Cell Lung Câncer (NSCLC) is diagnosed at an advanced stage. This is the leading cause of cancer death in the world. One tactic for malignant cells not be recognized by the patient’s immune system is the PD-L1 protein expression on the tumor surface. This protein binds to the PD-1 receptor which is found on cytotoxic T cells and this causes an inhibition of proliferation of these cells, therefore an immune evasion mechanism. In this case a promising treatment is immunotherapy which has a relatively lower toxicity compared to other therapies. Generally, immunotherapy is used in second line, but from Keynote-024 study it is also have been considered in the first line associated with chemotherapy or used individually for the treatment, employing a monoclonal antibody depending on the patient's lung cancer subtype. This Project aimed to evaluate the expression of the PD-L1 biomarker in patients with NSCLC in southern Brazil in order to profile biomarker expression from expression variables. The data used in the research were obtained from a database belonging to a private Pathological Anatomy laboratory with 281 diagnostic reports from 2017 and early 2018. The collected data were submitted to statistical analysis using the chi-square test. Data showed a higher prevalence of protein expression in men besides the dominance of expression in the age group between 51 and 70 years and the subtype that most reported PD-L1 was Adenocarcinoma. Among the study population it was possible to observe the predominance of positivity PD-L1 expression, representing 49.47% of the sample

PLANO DE GERENCIAMENTO DE RESÍDUOS SÓLIDOS: ESTUDO DE CASO NOS LABORATÓRIOS DO CURSO DE ENGENHARIA TÊXTIL DE UMA UNIVERSIDADE FEDERAL

Este estudo objetivou identificar como é realizada a gestão de resíduos sólidos gerados nos laboratórios do curso de engenharia têxtil de uma Universidade Federal. E subsidiados pelos dados levantados, propor um plano de gerenciamento de resíduos para a mesma. Para tanto foram analisados as instalações, os geradores e os resíduos gerados, para desenvolver um plano de gerenciamento que atendesse as necessidades da instituição. As observações demonstraram que os resíduos eram acondicionados, coletados, transportados e dispostos de maneira incorreta e que existiam alternativas possíveis de serem adotadas pelos geradores e pelos receptores, visando garantir um tratamento adequado aos resíduos. Portanto acredita-se na necessidade de implementação de uma gestão de resíduos adequado dos laboratórios para que possa atender aos seus usuários e a sociedade de forma correta

SISTEMAS DE INFORMAÇÃO: UM ESTUDO DE CASO EM UMA UNIDADE SUPLEMENTAR DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

Este estudo tem como objetivo explanar as contribuições que os sistemas de informações podem oferecer nas tomadas de decisão dentro de uma unidade suplementar na Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) que atua na formação de pessoas na área de tecnologia da informação, desde o nível técnico à pós-graduação. Para demonstrar os benefícios dos sistemas de informação, o artigo baseou-se na pesquisa descritiva e exploratória. O cenário do Instituto foi analisado, através de visitas in loco, previamente, ou seja, antes da implementação do plano gerencial apresentado e posteriormente. Por meio das avaliações pré e pós sistemas de informação, foi possível comparar os resultados e assim identificar claramente o quão importante pode ser a inserção desse tipo de gerenciamento. Foi possível concluir também, como estes podem contribuir positivamente para o processo de tomada de decisões na empresa entre outros benefícios como maior agilidade no processo, maior interação entre as pessoas e mais alguns discutidos ao longo deste trabalho

OS EFEITOS DO MICROAGULHAMENTO E LASER DE BAIXA INTENSIDADE NA ALOPECIA ANDROGENÉTICA MASCULINA: REVISÃO INTEGRATIVA

Androgenetic Alopecia (AAG) is a process of progressive hair loss, thus affecting people with more genetic predisposition, most of them being men, bringing in some cases low self-esteem, anxiety and depression. In view, the whole issue of the study has been bringing as objective a new treatment for THE, and the microneedling is associated with low intensity laser. Methodology: This is an integrative review, conducted the search of scientific articles in the databases Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Academic, Virtual Health Library (VHL), Online System of Search and Analysis of Medical Literature (MEDLINE) and PubMed. Conclusion: The results collected in the integrative review of the literature were satisfactory, in such a way that it shows the microneedling process and the low intensity laser in a safe and effective way in the treatment of Androgenetic Alopecia (AAG).La Alopecia Androgenética (AAG) es un proceso de pérdida progresiva del cabello, afectando así a las personas con más predisposición genética, siendo la mayoría de ellos hombres, trayendo en algunos casos baja autoestima, ansiedad y depresión. A la vista, todo el tema del estudio ha ido trayendo como objetivo un nuevo tratamiento para la TE, y la microaguja se asocia con láser de baja intensidad. Metodología: Se trata de una revisión integradora, realizada la búsqueda de artículos científicos en las bases de datos Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Academic, Virtual Health Library (BVS), Online System of Search and Analysis of Medical Literature (MEDLINE) y PubMed. Conclusión: Los resultados recogidos en la revisión integradora de la literatura fueron satisfactorios, de tal manera que muestra el proceso de microagujas y el láser de baja intensidad de forma segura y eficaz en el tratamiento de la Alopecia Androgenética (AAG).A Alopecia Androgenética (AAG) é um processo de queda de cabelo progressiva, afetando assim pessoas com mais predisposição genéticas, a maioria sendo homens, trazendo em alguns casos, baixo autoestima, ansiedade e depressão. Tendo em vista toda a questão, o estudo vem trazendo como objetivo um novo tratamento para a AAG, sendo o microagulhamento associado ao laser de baixa intensidade. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa, realizado com  buscas dos artigos científicos nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Acadêmico, Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE) e PubMed. Conclusão: Os resultados coletados na revisão integrativa da literatura foram satisfatórios, de forma onde mostra o processo de microagulhamento e o laser de baixa intensidade de forma segura e eficaz no tratamento da Alopecia Androgenética (AAG)

OS EFEITOS DO MICROAGULHAMENTO E LASER DE BAIXA INTENSIDADE NA ALOPECIA ANDROGENÉTICA MASCULINA: REVISÃO INTEGRATIVA

Androgenetic Alopecia (AAG) is a process of progressive hair loss, thus affecting people with more genetic predisposition, most of them being men, bringing in some cases low self-esteem, anxiety and depression. In view, the whole issue of the study has been bringing as objective a new treatment for THE, and the microneedling is associated with low intensity laser. Methodology: This is an integrative review, conducted the search of scientific articles in the databases Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Academic, Virtual Health Library (VHL), Online System of Search and Analysis of Medical Literature (MEDLINE) and PubMed. Conclusion: The results collected in the integrative review of the literature were satisfactory, in such a way that it shows the microneedling process and the low intensity laser in a safe and effective way in the treatment of Androgenetic Alopecia (AAG).La Alopecia Androgenética (AAG) es un proceso de pérdida progresiva del cabello, afectando así a las personas con más predisposición genética, siendo la mayoría de ellos hombres, trayendo en algunos casos baja autoestima, ansiedad y depresión. A la vista, todo el tema del estudio ha ido trayendo como objetivo un nuevo tratamiento para la TE, y la microaguja se asocia con láser de baja intensidad. Metodología: Se trata de una revisión integradora, realizada la búsqueda de artículos científicos en las bases de datos Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Academic, Virtual Health Library (BVS), Online System of Search and Analysis of Medical Literature (MEDLINE) y PubMed. Conclusión: Los resultados recogidos en la revisión integradora de la literatura fueron satisfactorios, de tal manera que muestra el proceso de microagujas y el láser de baja intensidad de forma segura y eficaz en el tratamiento de la Alopecia Androgenética (AAG).A Alopecia Androgenética (AAG) é um processo de queda de cabelo progressiva, afetando assim pessoas com mais predisposição genéticas, a maioria sendo homens, trazendo em alguns casos, baixo autoestima, ansiedade e depressão. Tendo em vista toda a questão, o estudo vem trazendo como objetivo um novo tratamento para a AAG, sendo o microagulhamento associado ao laser de baixa intensidade. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa, realizado com  buscas dos artigos científicos nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Acadêmico, Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE) e PubMed. Conclusão: Os resultados coletados na revisão integrativa da literatura foram satisfatórios, de forma onde mostra o processo de microagulhamento e o laser de baixa intensidade de forma segura e eficaz no tratamento da Alopecia Androgenética (AAG)

Valores Pessoais e Significados Atribuídos ao Trabalho por Concludentes de Administração Pública / Personal Values and Meanings Attributed to Work by Public Administration Students

A pesquisa parte da questão: como os significados atribuídos ao trabalho, em função das expectativas advindas com o termino do curso, refletem valores pessoais de discentes de administração pública? Para tanto, foram analisadas 23 entrevistas com concludentes de uma Instituição de Ensino Superior do Ceará. As categorias analíticas e empíricas que balizam o estudo são os valores pessoais, em seus dois polos (Abertura a Mudança versus Conservadorismo e Autotranscedência versus Autopromoção) e Significados do trabalho (Auto-expressão, Desgaste e desumanização, Responsabilidade, Recompensas e independência econômica e Condições materiais). Em torno de expectativas da transição para vida adulta, o Contexto de vida agregou seis códigos (Desafios, Dignidade, Existência humana, Honestidade, Responsabilidade e Flexibilidade). Em relação à transição Universidade-Mercado de trabalho, o Contexto de trabalho reuniu seis códigos (Competências, Equipe, Qualidade de vida, Justiça distributiva, Reconhecimento e Qualificação). Foram codificadas expectativas de recompensa emocional e financeira (Instrumentalidade), e preocupações em torno da Sociedade, em atenção ao Desenvolvimento econômico e social, às Normas sociais e ao Altruísmo. Constatou-se maior relação entre significações e valores de autopromoção, ao passo que recompensa emocional, contexto de trabalho e de vida apontam necessidades de realização e experiências efetivo-emocionais no trabalho. O valor segurança reflete um importante volume de citações, ao passo que a conclusão do curso suscita preocupações relacionadas à estabilidade financeira e de como projetos de vida-trabalho podem garantir subsistência. 

OS EFEITOS DO MICROAGULHAMENTO E LASER DE BAIXA INTENSIDADE NA ALOPECIA ANDROGÉNETICA MASCULINA: REVISÃO INTEGRATIVA

Androgenetic Alopecia (AAG) is a process of progressive hair loss, thus affecting people with more genetic predisposition, most of them being men, bringing in some cases low self-esteem, anxiety and depression. In view, the whole issue of the study has been bringing as objective a new treatment for THE, and the microneedling is associated with low intensity laser. Methodology: This is an integrative review, conducted the search of scientific articles in the databases Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Academic, Virtual Health Library (VHL), Online System of Search and Analysis of Medical Literature (MEDLINE) and PubMed. Conclusion: The results collected in the integrative review of the literature were satisfactory, in such a way that it shows the microneedling process and the low intensity laser in a safe and effective way in the treatment of Androgenetic Alopecia (AAG).    La Alopecia Androgenética (AAG) es un proceso de caída progresiva del cabello, afectando así a las personas con mayor predisposición genética, siendo la mayoría hombres, trayendo en algunos casos baja autoestima, ansiedad y depresión. En vista de todo el problema, el estudio ha estado apuntando a un nuevo tratamiento para AAG, con microneedling asociado con láser de bajo nivel. Metodología: Se trata de una revisión integradora, buscando artículos científicos en Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Scholar, Virtual Health Library (BVS), Online System of Search and Analysis of Medical Literature (MEDLINE) y PubMed. Conclusión: Los resultados recogidos en la revisión integrativa de la literatura fueron satisfactorios, ya que muestra el proceso de microagujas y láser de bajo nivel de forma segura y eficaz en el tratamiento de la Alopecia Androgenética (AAG).A Alopecia Androgenética (AAG) é um processo de queda de cabelo progressiva, afetando assim pessoas com mais predisposição genéticas, a maioria sendo homens, trazendo em alguns casos, baixo autoestima, ansiedade e depressão. Tendo em vista, toda a questão o estudo vem trazendo como objetivo um novo tratamento para a AAG, sendo o microagulhamento associado ao laser de baixa intensidade. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa, realizado as buscas dos artigos científicos nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Acadêmico, Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE) e PubMed. Conclusão: Os resultados coletados na revisão integrativa da literatura foram satisfatórios, de forma onde mostra o processo de microagulhamento e o laser de baixa intensidade de forma segura e eficaz no tratamento da Alopecia Androgenética (AAG).   &nbsp

Mobile pre hospital attendance: identification aggravations for the elderly person

Objective: investigate the major health disorders that affect the elderly population in the ambit of mobile pre hospital in João Pessoa-PB city. Method: documental research, quantitative in 240 medical records of elderly with 75,5±9,5 years, being 54,6% (131) female, attended by the respective service. Data were collected by means of a semi structured questionnaire, in September 2012. Results: It was verified that 69,2% (166) of the occurrences were clinics; 18,8% (45) occurrence of falls at the same level; 9,6% (23) essential hypertension. Conclusion: It is hoped that this study can consubstantiate specific intervention measures directed to the assistance for the elderly, a way for the promotion of health, implementation of prevention actions of these occurrences, since most of them may be prevented