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    Bedeutung des Carnitin-Transporters OCTN2 fĂŒr die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und eines akuten Myokardinfarktes

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    KardiovaskulĂ€re Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die MorbiditĂ€t und MortalitĂ€t der Herzinsuffizienz und ischĂ€mischer Erkrankungen sind trotz vielfĂ€ltiger TherapieansĂ€tze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor fĂŒr die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung fĂŒr die Energiegewinnung der Zelle ĂŒber die Betaoxidation. ZusĂ€tzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hĂ€modynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu ĂŒberprĂŒfen. DafĂŒr wurden MĂ€use, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-MĂ€use) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hĂ€modynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch verĂ€nderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung fĂŒr das Ausmaß der GewebeschĂ€digung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil fĂŒr eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich IschĂ€mie-bedingter kardialer SchĂ€digungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate BeeintrĂ€chtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.Cardiovascular diseases belong to the leading causes of death in Western civilization. Despite multiple therapeutic options, morbidity and mortality of heart failure and ischemic diseases remain high. Patients with dilative cardiomyopathy (DCM) show a clearly reduced gene expression of the carnitine transporter OCTN2. This reduction correlates with a decreased ejection fraction (EF) and might represent a potential risk factor for the development or progression of the DCM. Physiological OCTN2 mediated carnitine uptake is of particular importance for the cellular energy metabolism by betaoxidation. In addition to this endogenous compound OCTN2 also transports various other drug substances like mildronate, which inhibits carnitine uptake. Therefore, one aim of the present study was to verify the influence of a diminished OCTN2 function on the DCM development using hemodynamic analyses like MRI and conductance catheter technique. Therefore mice with homozygous or heterozygous Octn2 deficiency (so-called juvenile viscerale steatosis mice) and corresponding control mice were used as model animals. The content of free carnitine in serum and cardiac tissue as well as hemodynamic parameters (like EF, LVRI and dP/dtmin) of the heterozygous deficient animals varied only slightly in relation to the control animals. Modulation of the carnitine content by pharmacological intervention with mildronate resulted in reduced carnitine levels, but did not influence the cardiac function pathophysiologically. Interestingly, some cardiac and molecular biological parameters (e.g. EF and NT-proBNP content) indicated a slightly improved cardiac function during OCTN2 inhibition. Furthermore, using this animal model, the influence of OCTN2 function and thus carnitine supply on the size of tissue damage resulting from an acute myocardial infarction was investigated as well. These results did also not show any negative impact under diminished OCTN2 function. In contrast, they suggested a protective effect of reduced carnitine content during ischemic-related cardiac damage. A clear gene dose effect was shown with respect to carnitine content and infarct area, which can be partially reverted by carnitine administration. In summary, the present investigations on the cardiac impact of OCTN2 showed that a moderate impairment of OCTN2ÂŽs transport function and carnitine content doesnÂŽt have any negative influence on the cardiac performance

    Selective Regulation of Cardiac Organic Cation Transporter Novel Type 2 (OCTN2) in Dilated Cardiomyopathy

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    Organic cation transporters (OCT1-3 and OCTN1/2) facilitate cardiac uptake of endogenous compounds and numerous drugs. Genetic variants of OCTN2, for example, reduce uptake of carnitine, leading to heart failure. Whether expression and function of OCTs and OCTNs are altered by disease has not been explored in detail. We therefore studied cardiac expression, heart failure–dependent regulation, and affinity to cardiovascular drugs of these transporters. Cardiac transporter mRNA levels were OCTN2>OCT3>OCTN1>OCT1 (OCT2 was not detected). Proteins were localized in vascular structures (OCT3/OCTN2/OCTN1) and cardiomyocytes (OCT1/OCTN1). Functional studies revealed a specific drug-interaction profile with pronounced inhibition of OCT1 function, for example, carvedilol [half maximal inhibitory concentration (IC50), 1.4 ÎŒmol/L], diltiazem (IC50, 1.7 ÎŒmol/L), or propafenone (IC50, 1.0 ÎŒmol/L). With use of the cardiomyopathy model of coxsackievirus-infected mice, Octn2mRNA expression was significantly reduced (56% of controls, 8 days after infection). Accordingly, in endomyocardial biopsy specimens OCTN2 expression was significantly reduced in patients with dilated cardiomyopathy, whereas the expression of OCT1-3 and OCTN1 was not affected. For OCTN2 we observed a significant correlation between expression and left ventricular ejection fraction (r = 0.53, P < 0.0001) and the presence of cardiac CD3+ T cells (r = −0.45, P < 0.05), respectively. OCT1, OCT3, OCTN1, and OCTN2 are expressed in the human heart and interact with cardiovascular drugs. OCTN2 expression is selectively reduced in dilated cardiomyopathy patients and predicts the impairment of cardiac function
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