Natural Products as a Source for Rational Antichlamydial Lead-Discovery

Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) and Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) are among the most common infectious microbes in humans. C. pneumoniae represents approximately 10% of community-acquired pneumonias worldwide. Statistically, everyone becomes infected 2-3 times during their lifetimes. The persistent form of C. pneumoniae is associated with other chronic diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. C. trachomatis is a sexually transmitted pathogen, which may result in infertility and ectopic pregnancies. Of all the infective agents it is also the one to cause most cases of blindness. The chronic forms of Chlamydiae cannot be cured by antibiotics, and a vaccine against them does not exist. Acute forms can be treated with antibiotics; but, resistance is increasing, given that treatment of Chlamydiae relies on wide-spectrum antibiotics. In this thesis new biologically active extract and compounds from natural sources were found to inhibit the growth of C. pneumoniae and C. trachomatis, the antichlamydial activity against C. pneumoniae being higher with all of the studied compounds and an extract. The antichlamydial effect of six lignans from the berries of Schisandra chinensis (Turczaninov) Baillon and their possible role as lead -compounds in the early drug discovery process were investigated. An aqueous methanol extract from Schisandra chinensis berries and Schisandra lignans showed varying activity on two different clinical isolates of C. pneumoniae, CV-6 and K7. The Schisandra lignans were shown to act at the mid-cycle of the infection. In addition, it was found that the effect is more targeted to the intracellular forms of the bacteria than to the extra cellular forms. Moreover, the results suggest that the antichlamydial mechanism of these lignans is specific to the host cell Chlamydia interaction rather than caused by their antioxidative properties. Schisandra extract and lignans did not affect the growth of three common respiratory tract bacterial pathogens, nor did they inhibit the growth of seven common metabolically active species, suggesting a Chlamydia-selective action of the extract and the lignans. Most of the lignans did not decrease host cell viability at the studied concentrations. As effective and selective growth inhibitors of Chlamydia pneumoniae, non-toxic and most of them not violating the Lipinski s rule of five, these Schisandra lignans present excellent lead candidates for further drug discovery. Schisandra lignans were utilized in constructing a reference set for a novel ligand-based virtual screening process, which proved successful with a hit rate of 1.2%. Six non-toxic lead compounds were found, belonging to new antichlamydial chemotypes. A new chemical space for antichlamydial compounds was defined, for future antichlamydial drug discovery projects.Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) ja Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) ovat yleisiä ihmisen taudinaiheuttajia. C. pneumoniae aiheuttaa noin 10 % kaikista keuhkokuumetapauksista maailmanlaajuisesti, ja tilastollisesti kaikki saavat tartunnan jossain elämänsä vaiheessa. C. pneumoniaen krooninen muoto on yhdistetty monien muiden kroonisten sairauksien patogeneesiin, kuten esimerkiksi astmaan ja keuhkoahtaumatautiin. C. trachomatis on sukupuolitauti, jonka on aiheuttaa hedelmättömyyttä ja kohdunulkoisia raskauksia, sekä valtaosan infektioperäisistä sokeutumisista. Antibioottien teho klamydian kroonisiin muotoihin on puutteellinen, ja rokotetta ei ole saatavilla. Akuutti-infektiot voidaan hoitaa lääkkeillä, mutta resistenssi näitä laajakirjoisia antibiootteja vastaan kasvaa koko ajan. Tässä työssä on tunnistettu uusi uute ja siitä eristettyjä yhdisteitä, jotka estävät C. pneumoniaen ja C. trachomatis kantojen kasvua. Schisandra chinensiksen (Turczaninov) Baillon marjauutteen ja puhdasaineiden klamydian kasvua estävä vaikutus oli suurempi C. pneumoniaea, kuin C. trachomatista kohtaan. Kuuden marjoista eristetyn lignaanin osalta tutkittiin antiklamydia-aktiivisuutta ja soveltuvuutta johtomolekyyleiksi varhaisen vaiheen lääkekehitykseen. Schisandra chinensiksen marjoista uutetulla vesi metanoli uuteella ja eristetyillä lignaaneilla todettiin vaihtelevaa aktiivisuutta kahden C. pneumoniaen kliinisen kannan, CV-6 ka K7, kasvun estossa. Havaittiin myös, että Schisandra lignaanien klamydian kasvua estävä vaikutus kohdistui infektiosyklin keskivaiheeseen, sekä selvästi enemmän bakteerin solunsisäiseen kuin solunulkoiseen muotoon. Saatujen tulosten perusteella voidaan olettaa, että näiden lignaanien antiklamydiavaikutus kohdistuu erityisesti isäntäsolun ja klamydian väliseen vuorovaikutukseen, ei niinkään lignaanien antioksidatiivisiin ominaisuuksiin. Schisandra uute ja -lignaanit eivät vaikuttaneet muiden tutkittujen metabolisesti aktiivisten bakteerien kasvuun, mikä viittaa näiden yhdisteiden klamydiaselektiiviseen vaikutusmekanismiin. Suurin osa lignaaneista ei vähentänyt isäntäsolujen elinkykyisyyttä. Nämä ei-toksiset, selektiiviset Chlamydia pneumoniaen kasvua estävät yhdisteet, jotka noudattavat Lipinskin viiden sääntöä lääkkeeksi sopivista yhdisteistä, ovat erinomaisia johtomolekyylejä lääkekehitykseen. Schisandra lignaaneja käytettiin referenssikokoelman muodostamiseen ligandiin perustuvaa virtuaaliseulontaa varten. Tämä seulonta osoittautui menestykselliseksi löydettyjen osumamolekyylien määrän ollessa 1,2 % seulotusta kirjastosta. Tällä menetelmällä pystyttiin määrittämään kemiallisesta avaruudesta uusi antiklamydiaalinen alue, jota voidaan hyödyntää tulevissa klamydian lääkekehityksen projekteissa

The Multiple Dimensions of Institutional Complexity in International Business Research

The purpose of the study is to develop an understanding of the interplay between multinational enterprises (MNEs) and informal institutions on a firm–industry level. “Interplay” here means how responses to institutions develop in a particular context and how this development is interrelated with stakeholders’ reactions and activities. To study this interplay between MNEs and informal institutions, the authors draw on literature on institutional complexity, as well as on a co-evolutionary perspective. Two case vignettes are presented on MNEs’ post-entry strategies and behaviors in their new host markets, with a view to understanding how and under what conditions informal institutions in the host market may compel MNEs to alter their initial strategies and behaviors in the market and, on the other hand, how and under what conditions MNEs’ strategies and behaviors may act as catalysts of change in these informal institutions.</p

MNE as a catalyst for field-level institutional change in the Russian bakery sector

Purpose: The purpose of this paper is to focus on analysing how foreign entry by a multinational enterprise (MNE) can act as a catalyst for change in field-level institutional logics in a transition economy context.Design/methodology/approach: The paper presents an empirical single-case study on the effects of an MNE’s entry on a particular industry in an emerging market’s context. The empirical study follows abductive reasoning; based on the interplay of previous literature and empirical observations, it identifies mechanism through which MNEs can catalyse change in field-level institutional logics.Findings: The study shows that in addition to general market transition influenced by state-level policies, individual companies’ strategies, actions and market behaviour also significantly contribute to the development of a host industry’s field-level institutional logics. More precisely, a case study of a Finnish MNE’s entry into the Russian bakery market identifies the mechanisms and various change pathways through which the entry of a single MNE into a transition economy can significantly alter the institutional logics of a particular industry.Originality/value: The study employs a novel perspective that incorporates the ideas, concepts and insights of an institutional logics perspective to MNE entry research for empirical analysis and theory building.</p

Biogenic processes in crystalline bedrock fractures indicated by carbon isotope signatures of secondary calcite

Peer reviewe

Impact of dibenzocyclooctadiene lignans from Schisandra chinensis on the redox status and activation of human innate immune system cells

Peer reviewe

Haitallisten aineiden velvoitetarkkailun kehittäminen

Nykyisen ympäristönsuojelulain mukaisen velvoitetarkkailun vahvuutena on, että käytettävissä on toimiva tarkkailun suunnittelu- ja toteutuskehikko, johon haitallisten aineiden tarkkailu voidaan lisätä. Käyttö-, päästö- ja vaikutustarkkailut ovat perinteisten parametrien ja seurattavien tekijöiden osalta jo nykyisin varsin toimivia, ja mietintönsä syksyllä 2004 jättäneen tarkkailutyöryhmän ehdotusten perusteella niitä on mahdollista kehittää edelleen. Toinen merkittävä etu on, että ympäristönsuojelulaki ja –asetus kattavat jo nyt haitalliset aineet. Haitallisten aineiden tarkkailun kehittämisen ensisijainen tavoite onkin saada velvoitetarkkailu lainsäädännön ja kansainvälisten sopimusten vaatimusten mukaiselle tasolle. Haitallisten aineiden velvoitetarkkailu kattaa tällä hetkellä vain suppean joukon aineita. Uusien teollisuus- ja kuluttajakäytössä olevien aineiden käytöstä, päästöistä, ympäristöpitoisuuksista ja vaikutuksista on vielä hyvin puutteelliset tiedot. Tarkkailun kehittämisen keskeisenä lähtökohtana on lupaprosessin kehittäminen niin, että siinä tuotetaan tarkkailumääräysten asettamisen kannalta riittävät tiedot. Velvoitetarkkailussa sovelletaan riskiin (ympäristön pilaantumisen vaaraan) perustuvaa lähestymistapaa. Pilaantumisen vaaraa aiheuttavien aineiden tunnistamisen lähtökohtana on kemikaalien käyttömäärät ja -tavat sekä näiden pohjalta arvioidut päästökohteet ja –määrät. Käyttö- ja päästömääriin perustuvaa lähestymistapaa voidaan tukea ja täydentää havaittaviin ympäristövaikutuksiin perustuvalla lähestymistavalla. Velvoitetarkkailun kehittämisessä tulisi pyrkiä ympäristötiedon kokonaisvaltaiseen hankintaan, käsittelyyn, raportointiin ja arviointiin. Tarkkailun, seurannan ja tutkimuksen välistä rajaa tulisi madaltaa ja yrkiä muodostamaan laajempia tutkimuskokonaisuuksia. Tarkkailu tulisi toteuttaa kokonaisvaltaisesti yhdistämällä mm. kemikaalien käyttötietoja, päästöissä ja ympäristössä ääritettyjä haitta-ainepitoisuuksia, jätevesien ja ilmaan joutuvien päästöjen vaikutustutkimuksia ekä muita vaikutustutkimuksia

Mining tailings as a raw material for glass-bonded thermally sprayed ceramic coatings : Microstructure and properties

Magnesium aluminate, MgAl2O4, spinel powders for thermal spraying, were synthesized from secondary raw materials by spray drying and subsequent reaction sintering. Talc ore mining tailings and aluminium hydroxide precipitate from aluminium anodizing process were studied. A stoichiometric MgAl2O4 spinel coating was prepared as a reference using pure raw materials. Atmospheric plasma spraying resulted in the formation of ceramic coatings. Microstructural investigations revealed that the reference coatings exhibited crystalline lamellar microstructure of MgAl2O4 but secondary coatings contained amorphous areas between the crystalline MgAl2O4 clusters. Abrasive wear test results revealed considerably lower wear rate for secondary coatings. It is suggested that the different structure of coatings, particularly the high degree of amorphous phase between the isolated crystalline MgAl2O4 clusters caused the higher abrasive wear resistance by changing the wear mechanism. The dielectric breakdown strength of the secondary coatings were at the same level, 24 V/μm, as compared to reference coating, 23 V/μm.acceptedVersionPeer reviewe

Strong Interactive Effects of Warming and Insect Herbivory on Soil Carbon and Nitrogen Dynamics at Subarctic Tree Line

Warming will likely stimulate Arctic primary production, but also soil C and N mineralization, and it remains uncertain whether the Arctic will become a sink or a source for CO2. Increasing insect herbivory may also dampen the positive response of plant production and soil C input to warming. We conducted an open-air warming experiment with Subarctic field layer vegetation in North Finland to explore the effects of warming (+3°C) and reduced insect herbivory (67% reduction in leaf damage using an insecticide) on soil C and N dynamics. We found that plant root growth, soil C and N concentrations, microbial biomass C, microbial activity, and soil NH4+ availability were increased by both warming and reduced herbivory when applied alone, but not when combined. Soil NO3– availability increased by warming only and in-situ soil respiration by reduced herbivory only. Our results suggest that increasing C input from vegetation under climate warming increases soil C concentration, but also stimulates soil C turnover. On the other hand, it appears that insect herbivores can significantly reduce plant growth. If their abundance increases with warming as predicted, they may curtail the positive effect of warming on soil C concentration. Moreover, our results suggest that temperature and herbivory effects on root growth and soil variables interact strongly, which probably arises from a combination of N demand increasing under lower herbivory and soil mineral N supply increasing under higher temperature. This may further complicate the effects of rising temperatures on Subarctic soil C dynamics.</p

Impact of constitutional TET2 haploinsufficiency on molecular and clinical phenotype in humans

Clonal hematopoiesis driven by somatic heterozygous TET2 loss is linked to malignant degeneration via consequent aberrant DNA methylation, and possibly to cardiovascular disease via increased cytokine and chemokine expression as reported in mice. Here, we discover a germline TET2 mutation in a lymphoma family. We observe neither unusual predisposition to atherosclerosis nor abnormal pro-inflammatory cytokine or chemokine expression. The latter finding is confirmed in cells from three additional unrelated TET2 germline mutation carriers. The TET2 defect elevates blood DNA methylation levels, especially at active enhancers and cell-type specific regulatory regions with binding sequences of master transcription factors involved in hematopoiesis. The regions display reduced methylation relative to all open chromatin regions in four DNMT3A germline mutation carriers, potentially due to TET2-mediated oxidation. Our findings provide insight into the interplay between epigenetic modulators and transcription factor activity in hematological neoplasia, but do not confirm the putative role of TET2 in atherosclerosis.Peer reviewe