Синтез та фізико-хімічні властивості алкіл-2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан(пропан,бенз)імідатів

The synthesis of new biologically active compounds that will replace expensive foreign medicines at the pharmaceutical market of Ukraine is one of the most important directions in development of modern pharmacy and medicine. The synthesis, study of physicochemical and biological properties of new compounds containing 1,2,4-triazole and 1H-tetrazole cores are important tasks of modern synthetic chemistry.Aim. To synthesize new highly efficient and low-toxic substances, namely alkil-2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)etan(propan,benz)imidates, and study physicochemical properties of all compounds synthesized.Results and discussion. Twelve new compounds have been obtained as a result of synthetic transformations, the structure of compounds synthesized has been confirmed by modern complex of physicochemical methods of analysis (IR-spectrophotometry, 1H NMR-spectroscopy, elemental analysis), and their individuality has been proven on an Agilent 1260 Infinity HPLC high-performance liquid chromatograph equipped with an Agilent 6120 mass spectrometer.Experimental part. As starting materials for the synthesis of alkil-2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)etan(propan,benz)imidates the corresponding 2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)aceto(propane,benzo)nitriles were used. The synthesis was carried out in the absolute alcohol medium (propanol, butanol, octanol or allyl alcohol) with chloroform. Conclusions. During synthetic and physicochemical studies the preparative methods for the synthesis of alkil-2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)etan(propan,benz)imidates have been developed, the structure of the compounds synthesized has been determined and finally confirmed.Одним из приоритетных направлений современной фармации и медицины является синтез новых отечественных биологически активных соединений, которые будут заменять дорогие зарубежные аналоги на фармацевтическом рынке. Сегодня актуальным является синтез, изучение физико-химических и биологических свойств новых соединений, которые включают ядра 1,2,4-триазола и 1,2,3,4-тетразола.Цель. Целенаправленный синтез соединений, содержащих ядро1,2,4-триазола и ядро 1Н-тетразола, изучение физико-химических свойств синтезированных соединений.Результаты и их обсуждение. В результате синтеза получено 12 новых соединений, строение которых подтверждено с помощью комплекса современных физико-химических методов анализа (ИК-спектрофотометрии, 1Н ЯМР-спектроскопии, элементного анализа), а их индивидуальность подтверждена с помощью жидкостного хроматографа Agilent 1260 Infinity HPLC, оборудованного масс-спектрометром Agilent 6120.Экспериментальная часть. Для синтеза алкил-2-((5-(1Н-тетразол-1-ил)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)этан(пропан,бенз)имидатов в качестве исходных веществ использовали 2-((5-(1Н-тетразол-1-ил)метил-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацето(пропан,бензо)нитрилы. Синтез проводили в среде соответствующего абсолютного спирта (пропанола, бутанола, октанола или аллилового спирта) в присутствии хлороформа.Выводы. Во время синтетических и физико-химических исследований разработаны препаративные методики синтеза алкил-2-((5-(1Н-тетразол-1-ил)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)этан(пропан,бенз)имидатов, установлено и окончательно подтверждено строение всех синтезированных соединений.Одним із пріоритетних напрямків сучасної фармації та медицини є синтез нових вітчизняних біологічно активних сполук, які будуть замінювати дорогі закордонні аналоги на фармацевтичному ринку. На теперішній час актуальним є синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей нових сполук, які містять ядра 1,2,4-триазолу та 1Н-тетразолу.Мета. Цілеспрямований синтез сполук, що містять ядро 1,2,4-триазолу та ядро 1Н-тетразолу, вивчення фізико-хімічних властивостей синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. В результаті синтетичних перетворень отримано 12 нових сполук, будову яких підтверджено за допомогою комплексу сучасних фізико-хімічних методів аналізу (ІЧ-спектрофотометрії, 1Н ЯМР-спектроскопії, елементного аналізу), а їх індивідуальність підтвердили на рідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC, обладнаного мас-спектрометром Agilent 6120.Експериментальна частина. Для синтезу алкіл-2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан(пропан,бенз)імідатів як вихідні речовини використали 2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацето(пропан,бензо)нітрили. Синтез проводили у середовищі відповідного абсолютного спирту (пропанолу, бутанолу, октанолу або алілового спирту) у присутності хлороформу. Висновки. Під час синтетичних та фізико-хімічних досліджень розроблені препаративні методики синтезу алкіл-2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан(пропан,бенз)імідатів, встановлено та остаточно підтверджено будову всіх синтезованих сполук

Синтез, дослідження 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл, гетерил)метанімінів та їх похідних

In the pharmaceutical practice directly related to the search of biological active substances and their introduction into medicine or veterinary it is generally recognized that a successful choice of the research object is a prerequisite for a positive final outcome to create original effective and low-toxic drugs. At present, derivatives of 1,2,4-triazoles containing pyridine deserve special attention. That is why the synthesis and study of physicochemical properties of new compounds, which contain 1,2,4-triazole and pyridine rings, are important tasks of modern synthetic and pharmaceutical chemistry.Aim. To study the reactions associated with formation and transformation of 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heteryl)methanimines and their recovery, study physicochemical properties of new compounds synthesized. Materials and methods. 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heter-yl)methanimines were obtained by the mixture from 6-(5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-amine and aldehydes. The synthesis was carried out in the acetic acid medium. The mixture was kept at room temperature for 6 h. 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heteryl)methanimines were reduced in the 1,4-dioxane medium. As a reducing agent sodium borohydride was used. Results and discussion. As a result of synthetic transformations 17 new compounds have been obtained, the structure of the compounds synthesized has been confirmed by modern complex of physicochemical methods of analysis (IR-spectrophotometry, elemental analysis), and their individuality has been proven on an Agilent 1260 Infinity HPLC high-performance liquid chromatograph equipped with an Agilent 6120 mass spectrometer.Conclusions. The preparative method for the synthesis of 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heteryl)methanimines and 6-(5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)-N-(alkyl-, heteryl)pyridine-3-amines has been developed.В фармацевтической практике, непосредственно связанной с поиском биологически активных веществ и их введением в медицину или ветеринарию, общепринято, что успешный выбор объекта исследования является предпосылкой для положительного конечного результата, для создания оригинальных эффективных и малотоксичных лекарств. На данный момент особого внимания заслуживают производные 1,2,4-триазолов, которые содержат пиридин. Именно поэтому синтез и изучение физико-химических свойств новых соединений, содержащих 1,2,4-триазольное и пиридиновое кольца, являются важной задачей современной синтетической и фармацевтической химии.Цель. Изучить реакцию образования 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил, гетерил)метаниминов и их селективного восстановления, исследовать физические и химические свойства новых синтезированных соединений.Материалы и методы. Для получения 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил-, гетерил)метаниминов использовали 6-(5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-амины и альдегиды. Синтез проводился в среде кислоты уксусной. Смесь оставляли при комнатной температуре на 6 часов. 6-((5-Фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил-, гетерил)метанимины были восстановлены в среде 1,4-диоксана. В качестве восстановителя был использован натрия боргидрид.Результаты и их обсуждение. В результате синтетических превращений получено 17 новых соединений, структуру синтезированных соединений подтверждено благодаря современному комплексу физико-химических методов анализа (ИК-спектрофотометрии, элементного анализа), а их индивидуальность подтверждена исследованием на высокопроизводительном жидком хроматографе Agilent 1260 Infinity HPLC, оборудованном масс-спектрометром Agilent 6120.Выводы. Разработан препаративный метод синтеза 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил-, гетерил)метаниминов и 6-(5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)-N- (алкил-, гетерил)пиридин-3-аминов.У фармацевтичній практиці, яка безпосередньо пов’язана з пошуком біологічно активних речовин та їх введенням у медицину або ветеринарію, загальним є те, що успішний вибір об’єкта дослідження є необхідною умовою для позитивного кінцевого результату та для створення оригінальних ефективних та малотоксичних препаратів. На цьому етапі на особливу увагу заслуговують похідні 1,2,4-триазолів, що містять піридин. Саме тому синтез та вивчення фізико-хімічних властивостей нових сполук, що містять 1,2,4-триазольний та піридиновий фрагмент, є важливими завданнями сучасної синтетичної та фармацевтичної хімії.Мета. Вивчити реакцію утворення 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл, гетерил)метанімінів та їх селективного відновлення, дослідити фізичні та хімічні властивості нових синтезованих сполук.Матеріали та методи. Для отримання 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл-, гетерил)метанімінів використано 6-(5-фенетил-4R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-аміни та альдегіди. Синтез проводився в середовищі кислоти оцтової. Суміш залишали при кімнатній температурі на 6 годин. 6-((5-Фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл-, гетерил)метаніміни були відновлені в середовищі 1,4-діоксану. В якості відновника використано натрію боргідрид.Результати та їх обговорення. В результаті синтетичних перетворень отримано 17 нових сполук, структуру синтезованих сполук підтверджено завдяки сучасному комплексу фізико-хімічних методів аналізу (ІЧ-спектрофотометрії, елементного аналізу), а їх індивідуальність підтверджена дослідженням на високопродуктивному рідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC, обладнаному мас-спектрометром Agilent 6120.Висновки. Розроблено препаративний метод синтезу 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл-, гетерил)метанімінів і 6-(5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N-(алкіл-, гетерил)піридин-3-амінів

КОМП’ЮТЕРНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ ПОХІДНИХ 5-ФЕНЕТИЛ-4-R-3-ТІО(АМІНО)-1,2,4-ТРІАЗОЛУ ЗАВДЯКИ GUSAR-ONLINE ПРОГНОЗУ

An important step in the development of a new drug is the prediction of its toxicity by computer screening using the program GUSAR-online. The purpose of this work is an online prediction of acute toxicity among new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino) 1,2,4-triazoles. Computer prediction of acute toxicity of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)- 1,2,4-triazole derivatives was performed according to the structural formulas of the compounds in the online version of the GUSAR-online program.GUSAR-online prediction for 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4- triazole derivatives was performed during the research. It was found that the average lethal dose of LD50 is from 56.1 to 2396.0 mg / kg. Based on this, all compounds are low-toxic and virtually non-toxic substances.An important step in the development of a new drug is the prediction of its toxicity by computer screening using the program GUSAR-online. The purpose of this work is an online prediction of acute toxicity among new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino) 1,2,4-triazoles. Computer prediction of acute toxicity of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)- 1,2,4-triazole derivatives was performed according to the structural formulas of the compounds in the online version of the GUSAR-online program.GUSAR-online prediction for 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4- triazole derivatives was performed during the research. It was found that the average lethal dose of LD50 is from 56.1 to 2396.0 mg / kg. Based on this, all compounds are low-toxic and virtually non-toxic substances

Methods of synthesis of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl and study the spectrum of their pharmacological activity

In today’s society, the work of a pharmaceutical worker is very respectful, because it is difficult to imagine the treatment of people without the use of drugs. As time passes, the number of diseases with their own characteristics only increases, so the creation of drugs of synthetic origin remains an actual task for scientists around the world. There are a large number of heterocyclic systems, the derivatives of which exhibit a wide range of pharmacological activities, namely, furan, pyrrole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, purine, and many others. Particular attention is drawn to structures that have low toxicity. Undoubtedly, the initial heterocyclic substance must have several reactive centers in order to build the most effective pharmacophores. Studies by scientists from around the world point to the prospect of using derivatives of the 1,2,4-triazole heterocyclic system as models for new biologically active substances. The aim of the work was to summarize data on modern methods for the synthesis of 1,2,4-triazole derivatives, to determine the effect of a methoxyphenyl substituent on reactivity and changing the spectrum of pharmacological activity. Materials and methods. In the work, we used such methods as analytical, information search, descriptive, generalization. The materials of the research were information from the professional literature on the methods of synthesis and study of the biological activity of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl. Results. A search, analysis, and generalization of information on the methods of synthesis and study of the biological activity of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl were carried out. As a result of the studying available sources and implementation of scientific research, it was found that studies of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl occupy an important place in the Ukrainian pharmaceutical industry, as they have a wide range of pharmacological activity. Also they show low rates of acute toxicity and are perspective to create new APIs on their base Conclusions. Processing, analysis, systematization, comparison, and generalization of modern sources of information indicate a wide synthetic variability, a fairly wide range of biological activity, and low rates of acute toxicity of 1,2,4-triazole derivatives, with methoxyphenyl at the 5th position of the nucleus of this heterocycle and a wide range of their applications

Обґрунтування підходу до розроблення технології виготовлення таблеток ізосорбіду динітрату з модифікованим вивільненням

 Isosorbide dinitrate belongs to the group of organic nitrates, the oldest representatives of antianginal drugs, and today is the first-choice drug for purchase and prevention of strokes. High prophylactic efficacy of prolonged forms of nitrates should be noted. The modified-release drugs based on isosorbide dinitrate can combine high pharmacological activity, a long period of therapeutic action, and the absence of serious side effects typical of all nitrate group drugs. The need for modern cardiological preparations with a high level of efficacy and safety creates the need for further development of drugs with modified release, especially for oral administration.The purpose of the work is to choose the concept of a modern solid oral dosage form of isosorbide dinitrate and the technological approach for its implementation.Materials and methods. Data analysis of domestic and foreign scientific literature.Results. The analysis of the advantages and disadvantages of oral dosage forms with traditional immediate and modified release. Modified-release preparations are more technologically sophisticated, but provide a high level of safety, efficacy and convenience for the patient.Conclusion. In the course of the study, the concept of a multidose pellet dosage form was selected to develop modified release isosorbide dinitrate tablets. To obtain pellets containing isosorbide dinitrate, the optimal technological solution is the method of extrusion-spheronization.Изосорбида динитрат относится к группе органических нитратов, древнейших представителей антиангинальных средств, которые остаются препаратами первого выбора для купирования и профилактики приступов стенокардии. Необходимо отметить высокую профилактическую эффективность пролонгированных форм нитратов. Созданные на основе изосорбида динитрата лекарственные препараты с модифицированным высвобождением могут сочетать в себе высокую фармакологическую активность, длительный период терапевтического действия и отсутствие серьезных побочных эффектов, характерных для всех препаратов нитратной группы. Потребность в современных кардиологических препаратах с высоким уровнем эффективности и безопасности создает необходимость дальнейшей разработки лекарственных средств с модифицированным высвобождением, прежде всего для перорального приема.Цель работы – выбор концепции современной твердой пероральной лекарственной формы изосорбида динитрата и технологического подхода для ее реализации.Материалы и методы. Анализ данных отечественной и зарубежной научной литературы.Результаты. Проведен анализ преимуществ и недостатков пероральных лекарственных форм с традиционным немедленным и модифицированным высвобождением. Препараты с модифицированным высвобождением более сложные технологически, однако обеспечивают высокий уровень безопасности, эффективности и удобства применения для пациента.Выводы. В ходе исследования для разработки таблеток изосорбида динитрата с модифицированным высвобождением выбрана концепция мультидозированной пеллетной лекарственной формы. Для получения пеллет, содержащих изосорбида динитрат, оптимальным технологическим решением является метод экструзии-сферонизации.Ізосорбіду динітрат належить до групи органічних нітратів, найдавніших представників антиангінальних засобів, які і нині є препаратами першого вибору для усунення та профілактики нападів стенокардії. Необхідно відзначити високу профілактичну ефективність пролонгованих форм нітратів. Створені на основі ізосорбіду динітрату лікарські препарати з модифікованим вивільненням можуть поєднувати в собі високу фармакологічну активність, тривалий період терапевтичної дії та відсутність серйозних побічних ефектів, що характерні для всіх препаратів нітратної групи. Потреба в сучасних кардіологічних препаратах із високим рівнем ефективності та безпеки зумовлює необхідність розроблення лікарських засобів із модифікованим вивільненням, передусім для перорального приймання.Мета роботи – вибір концепції сучасної твердої пероральної лікарської форми ізосорбіду динітрату та технологічного підходу для її реалізації.Матеріали та методи. Аналіз даних вітчизняної та зарубіжної наукової літератури.Результати. Проаналізували переваги та недоліки пероральних лікарських форм із традиційним негайним і модифікованим вивільненням. Препарати з модифікованим вивільненням складніші технологічно, але забезпечують високий рівень безпеки, ефективності та зручності застосування для пацієнта.Висновки. Протягом дослідження для розроблення таблеток ізосорбіду динітрату з модифікованим вивільненням обрана концепція мультидозованої пелетної лікарської форми. Для отримання пелет, що містять ізосорбіду динітрат, оптимальним технологічним рішенням є метод екструзії-сферонізації

Computer Providing of Acute Toxicity of Derivatives 5-phenethyl-4-r-3-thio(amino) 1,2,4-triazole by Gusar-online

An important step in the development of a new drug is the prediction of its toxicity by computer screening using the program GUSAR-online. The purpose of this work is an online prediction of acute toxicity among new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino) 1,2,4-triazoles. Computer prediction of acute toxicity of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)- 1,2,4-triazole derivatives was performed according to the structural formulas of the compounds in the online version of the GUSAR-online program.GUSAR-online prediction for 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4- triazole derivatives was performed during the research. It was found that the average lethal dose of LD50 is from 56.1 to 2396.0 mg / kg. Based on this, all compounds are low-toxic and virtually non-toxic substances