Association of ET-1 gene polymorphisms with COPD phenotypes in a Caucasian population

Background and Aim. The phenotypic expression of COPD consists of pulmonary emphysema and chronic bronchitis. An imprecise phenotypic definition may result in inconsistencies among genetic studies regarding COPD pathogenesis. Endothelin-1 gene polymorphisms have been linked to increased susceptibility of COPD development. The present study examined the involvement of +138 insA/delA and G198T ET-1 polymorphisms with emphysematous and bronchitic COPD phenotypes. Methods. In order to narrow down the phenotypic choices to either COPD-associated pulmonary emphysema or chronic bronchitis, a DLCO<60% predicted threshold was chosen as an indicator of severe emphysema.116 COPD smokers and 74 non-related, non-COPD smokers were evaluated. Results. Statistical analysis showed that the 4A allele of the +138insA/delA SNP and the 4A:T haplotype were associated predominantly with a chronic bronchitis phenotype, whereas the TT genotype of the G198T SNP was found to be protective from emphysema development. Conclusions. The presence of both the 4A and T allele seems to modify the final expression of COPD towards a chronic bronchitis phenotype, since the G:3A haplotype was associated with a predominantly emphysematous phenotype in our study

Effect of functional polymorphisms of the endothelin-1 gene on the decline of the respiratory function in a Caucasian population

Background: Endothelin-1 (ET-1) is a potent vasoconstrictor and bronchoconstrictor but it has been shown to have also proinflammatory properties. Its ability to attract inflammatory cells in its site of production, upregulates the synthesis of adhesion molecules and stimulates the release of cytokines. The fact that cytokines have the ability to induce its synthesis and release, creates a dynamic loop for self-preservation and augmentation of the airway inflammation in COPD, even after the ceasing of the noxious stimulus i.e. cigarette smoke. Therefore, functional polymorphisms that may lead to increased levels of ET-1 may also cause an increased susceptibility to COPD development. Materials and Methods: We analyzed the longitudinal effect on lung function of two ET-1 gene polymorphisms in a population of 190 smokers (95 non-COPD and 95 COPD smokers). The two polymorphisms involved an insertion polymorphism (+138 adenine insertion 3A/4A, 138bp downstream from the transcription start site, exon 1) and a single nucleotide transversion polymorphism on exon 5 (G/T, Lys198Asn). A total of 190 subjects were enrolled in the study for each polymorphism and were followed for 3 years by annual spirometry sessions. Results: The adjusted annual decline of forced expiratory volume in 1 second (dFEV₁) was greater for those having at least one copy of the mutated gene ins/delA compared to those with the wild type allele both in the non-COPD smokers group (mean difference in dFEV₁ of 19.4 ml/year, p=0.004) and COPD smokers (mean difference in dFEV1 of 11.15 ml/year, p=0.003). On the contrary, those heterozygous for the Lys198Asn polymorphism were found to have a slower decline in FEV₁ compared to those homozygous for the wild type allele. The non-COPD smokers group had a gain-in-loss of 11,24 ml/year (p<0.001) while the COPD-smokers group had a slower decline of 11,42 ml/year (p=0.002). Those homozygous for the polymorphisms examined show an even greater deviation from those with the wild type allele but due to the small number comprising their group, the results don’t have enough statistical power. Though, they still show the trend of the effect the polymorphisms have on annual FEV₁ decline. Conclusions: The present data shows that ET-1 and its functional polymorphisms may be implicated in COPD phenotype and severity.Εισαγωγή: Η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσπαστικό και βρογχοσυσπαστικό μόριο το οποίο παρουσιάζει και προφλεγμονώδεις ιδιότητες. Η ικανότητά του να ελκύει φλεγμονώδη κύτταρα στην εστία παραγωγής της, να προκαλεί την παραγωγή μορίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους αλλά και κυτταροκινών αποτελεί απόδειξη της δράσης αυτής. Από την άλλη οι κυτταροκίνες είναι σε θέση να επάγουν την σύνθεση και την έκκριση αυτού του μορίου, δημιουργώντας έτσι ένα μοριακό φαύλο κύκλο ενίσχυσης της φλεγμονής των αεραγωγών που λαμβάνει χώρα στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Με το τρόπο αυτό η φλεγμονή συνεχίζει να υφίσταται ακόμα και μετά την διακοπή του ερεθιστικού παράγοντα που προκάλεσε την έκλυσή της όπως είναι π.χ. το κάπνισμα. Έτσι, οι λειτουργικοί πολυμορφισμοί που αυξάνουν την παραγωγή της ΕΤ-1 δυνατό να αυξάνουν και το κίνδυνο ανάπτυξης ΧΑΠ. Υλικά-μέθοδοι: Σε αυτή την προοπτική μελέτη ερευνήθηκε η επίδραση στην αναπνευστική λειτουργία δύο λειτουργικών πολυμορφισμών του γονιδίου της ΕΤ-1 σε ένα πληθυσμό 190 καπνιστών (95 υγιείς καπνιστές και 95 καπνιστές που νοσούσαν από ΧΑΠ). Οι δύο πολυμορφισμοί αφορούσαν μια ένθεση αδενίνης στο 5’-άκρο στη θέση +138 (εξώνιο 1, 138/ex1ins/delA) και την αντικατάσταση μιας γουανίνης με θυμίνη στη θέση +5665 (εξώνιο 5) που αλλάζει το αμινοξύ λυσίνη της θέσης 198 σε ασπαραγίνη (Lys198Asn). Στα άτομα αυτά διενεργήθηκε λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής σε ετήσια βάση για συνολικό χρονικό διάστημα τριών ετών. Αποτελέσματα: Η μέση ετήσια μείωση στον δυναμικά εκπνεόμενο όγκο στο πρώτο δευτερόλεπτο (ΔFEV₁) ήταν η παράμετρος που μελετήθηκε. Αυτή ήταν μεγαλύτερη για όσους έφεραν το μεταλλαγμένο γόνο 138/ex1ins/delA σε σχέση με τα άτομα που έφεραν το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Οι ετεροζυγώτες για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο που ανήκαν στην ομάδα των καπνιστών δίχως ΧΑΠ παρουσίαζαν μια ΔFEV₁ μεγαλύτερη κατά 19,4 ml σε σχέση με τα άτομα που ήταν ομόζυγα για το φυσιολογικό αλληλόμορφο (p=0.004). Η αντίστοιχη διαφορά για τους ετεροζυγώτες του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου που ανήκαν στην ομάδα των καπνιστών που νοσούσαν από ΧΑΠ ήταν 11,15 ml (p=0.003). Αντιθέτως, όσοι έφεραν τον πολυμορφισμό Lys198Asn παρουσίαζαν μια μικρότερη ΔFEV₁ σε σχέση με τα άτομα που έφεραν το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Έτσι, οι ετεροζυγώτες για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο που ανήκαν στην ομάδα των καπνιστών δίχως ΧΑΠ παρουσίαζαν μια ΔFEV₁ μεγαλύτερη κατά 11,24 ml (p<0.001) ενώ η αντίστοιχη διαφορά για τους ετεροζυγώτες του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου της ομάδας των καπνιστών που νοσούσαν από ΧΑΠ ήταν 11,42 ml (p=0.002). Τα παραπάνω συνηγορούν υπέρ μιας προστατευτικής δράσης του πολυμορφισμού Lys198Asn στην αναπνευστική λειτουργία. Συμπεράσματα: Τα δεδομένα αυτής της μελέτης δείχνουν πως τόσο η ΕΤ-1 όσο και οι λειτουργικοί πολυμορφισμοί του γονιδίου της δύνανται να ενέχονται στο τελικό φαινότυπο της ΧΑΠ και στη σοβαρότητα αυτής

Experimental study of gas flow through micro channels in the early transition regime

158 σ.Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο--Μεταπτυχιακή Εργασία. Διεπιστημονικό-Διατμηματικό Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών (Δ.Π.Μ.Σ.) “Μικροσυστήματα και Νανοδιατάξεις”Σε αυτή την εργασία μελετήθηκε η ροή των αερίων ηλίου, αργού και αέρα σε διατάξεις μικροκαναλιών. Οι διατάξεις αυτές είναι κατασκευασμένες από PMMA και αποτελούνται από οκτώ κανάλια η κάθε μια που έχουν μήκος 5000 μm, πλάτος 285 μm και βάθος 20 μm και 30 μm. Η ροή των αερίων δημιουργήθηκε λόγω διαφοράς πίεσης μεταξύ δυο δεξαμενών και οι τιμές του αριθμού Knudsen κυμάνθηκαν από 0,2 έως 1,69 δηλαδή στην περιοχή ολίσθησης και στην αρχή της μεταβατικής περιοχής της ροής. Η παροχή μάζας μετρήθηκε μέσω των πιέσεων των δεξαμενών και συγκρίθηκε με θεωρητικά αποτελέσματα που προέκυψαν από τη λύση της γραμμικοποιημένης εξίσωσης BGK. Η απόκλιση μεταξύ θεωρητικών και πειραματικών αποτελεσμάτων αποδίδεται κυρίως σε διαρροές και ανακριβή μέτρηση των διαστάσεων των καναλιών και του όγκου των δεξαμενών.The flow of three gases, helium, argon and air through micro channels is examined experimentally in this study. The channels are made from PMMA and were 5000 μm long, with depths of 20 μm and 30 μm and width of 285. The cause of the flow was the pressure difference of the two tanks and Knudsen number varied from 0,2 to 1,69 (slip and early transition flow regimes). The mass flow rate was based on the pressure at the channels inlet and it was compared to computational results obtained by solving the linnearized BGK equation. Differences between theory and experiment are primarily attributed to mass leak and uncertainties with regard to channel dimensions and tank volume.Γεώργιος Α. Καπαριανό

DNA sequence variations of metalloproteinases: their role in asthma and COPD

Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are complex genetic diseases that cause considerable morbidity and mortality worldwide. Genetic variability interacting with environmental and ethnic factors is presumed to cause tobacco smoke susceptibility and to influence asthma severity. A disintegrin and metalloproteinase 33 (ADAM33) and matrix metalloproteinase‐9 (MMP9) appear to have important roles in asthma and COPD pathogenesis. ADAM33 and MMP9 genetic alterations could possibly contribute to the establishment and progression of these multifactorial diseases, although their association with the clinical phenotypes has not yet been elucidated. However, the occurrence of these alterations does not always result in clear disease, implying that either they are an epiphenomenon or they are in proximity to the true causative alteration. This review summarises the most recent literature dealing with the genetic variations of metalloproteinases and outlines their potential pathogenetic outcome