MECHANISMS OF ANALEPTIC AND ANTIGIPOXIC EFFECTS OF HETEROSIDES – (DERIVATIVES FOR SULFUR AND NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES)

In order to expand the theoretical base of targeted search for analeptics, the awakening and antihypoxic properties of Heterosides-21, Heterosides-31 (derivatives of sulfur and nitrogen containing heterocycles) were studied and their mechanisms of action were established. Sodium thiopental (42 mg/kg) was used to simulate suppression of the respiratory and vasomotor centers of the brain. Comparative drugs were the combined analeptic sulfocamphocaine (SCC) (20 mg/kg) and antihypoxant Piracetam (300 mg/kg).The results were obtained on the models of thiopental anesthesia and normobaric hypoxia with hypercapnia, the analysis of which allowed: to qualitatively and quantitatively assess the awakening, antihypoxic activity of the studied substances and classical preparations; their effect on the respiratory center of the brain and the behavioral responses of animals; theoretically substantiate, experimentally confirm and establish aerobic, anaerobic and detoxification mechanisms for the realization of effects in various conditions; to formulate the theoretical foundations of a targeted search for universal analeptics and antihypoxic drugs, to offer an instrumental and methodological complex for their experimental reproduction.In order to expand the theoretical base of targeted search for analeptics, the awakening and antihypoxic properties of Heterosides-21, Heterosides-31 (derivatives of sulfur and nitrogen containing heterocycles) were studied and their mechanisms of action were established. Sodium thiopental (42 mg/kg) was used to simulate suppression of the respiratory and vasomotor centers of the brain. Comparative drugs were the combined analeptic sulfocamphocaine (SCC) (20 mg/kg) and antihypoxant Piracetam (300 mg/kg).The results were obtained on the models of thiopental anesthesia and normobaric hypoxia with hypercapnia, the analysis of which allowed: to qualitatively and quantitatively assess the awakening, antihypoxic activity of the studied substances and classical preparations; their effect on the respiratory center of the brain and the behavioral responses of animals; theoretically substantiate, experimentally confirm and establish aerobic, anaerobic and detoxification mechanisms for the realization of effects in various conditions; to formulate the theoretical foundations of a targeted search for universal analeptics and antihypoxic drugs, to offer an instrumental and methodological complex for their experimental reproduction

Стандартизована модель алкогольного наркозу для цілеспрямованого скринінгу аналептиків

The analysis of pathogenetic mechanisms of development of urgent conditions (anesthesia, asphyxia, hypoxia, shock, collapse, bacterial intoxication, poisoning by chemical compounds or drugs suppressing the function of the central nervous system) suggests that among urgent therapies analeptic drugs (AD) are of a paramount importance. At the same time, their assortment has not only been updated in the last 50 years, but reduced to 6 drugs. This situation is conditioned by the absence of the standard for selecting AD.Aim. To create a standard for selecting AD which can quantitatively (statistically reliable) evaluate both the level of the awakening effect in general and its mechanism (namely its analeptic action); compare and determine the priorities of further study of substances; create theoretical foundations for the purposeful search of AD and optimize the scientific research.Materials and methods. During the research the procedure of AD selection was developed experimentally. It consists in intraperitoneal introduction of the narcotic agent (ethanol) in the optimal dose; introduction of a classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) in the standard dose at the peak of anesthesia to one group of mice, while the second group received the substance studied (Heterocide-31) with the subsequent recording of the anesthesia duration, dynamics of the frequency of respiratory movements, assessment of the psychomotor state and physiological functions of animals during anesthesia and after awakening assuming that in the course of the experiment the specific dose-time conditions for introduction of substances are observed.Results. The results of the study show that the maximum efficacy (18.2 %) was achieved by Heterocide-31 in the dose of 1 mg / kg, while the optimal dose of SCC (20 mg / kg) accelerated awakening of animals by 19.5 %. Thus, Heterocide-31 showed almost identical activity in the concentration of 20 times lower than SCC. The fact that after introduction of Heterocide-31 the respiratory rate (RR4) significantly increases (p <0.05) by 1.6 times already within the first minute compared to the control group, and the maximum (125) respiratory movements / min in the reference drug group is achieved only in 6 min (RR5) indicates the 6-fold advantage of Heterocide-31 by the rate of the respiratory center stimulation and allows referring the latter to a number of promising analeptics.Conclusions. The model of pharmacological screening proposed accelerates the purposeful search of original AD, has a complete novelty, originality, easy in repeatability, economic, environmental and humanistic advantages, namely it reduces time and the number of laboratory animals, the cost of experiments, increases the information value of the experiments. The method has been tested on heterosides and suggests that derivatives of sulfur and nitrogen-containing heterocycles are promising for the search of original AD having a significant advantage over classical analeptics.наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация, отравление химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС) свидетельствует о том, что среди препаратов ургентной терапии аналептические препараты (АП) играют первостепенную роль. За 50 лет их ассортимент не только не обновлялся, но и сократился до шести наименований. Это обусловлено отсутствием стандарта для поиска АП.Целью наших исследований стало создание стандарта для отбора АП, что позволяет количественно (статистически достоверно) оценить как уровень пробуждающего эффекта в целом, так и его механизм (именно долю аналептического действия); сравнение и определение приоритетов дальнейшего изучения субстанций; создание теоретических основ целенаправленного поиска АП и оптимизирование научных исследований.Материалы и методы. В ходе исследования экспериментально отработана методика отбора АП: внутрибрюшинное введение в оптимальной дозе наркотизирующего средства (этанола); введение на пике наркоза одной группе мышей стандартной дозы классического аналептика (сульфокамфокаина), а второй – исследуемых субстанций (гетерозида-31) с последующей фиксацией продолжительности наркоза, динамики частоты дыхательных движений, оценки психомоторного состояния и физиологических функций животных в наркозе и после пробуждения при условии, что в ходе эксперимента соблюдены конкретные дозо-временные условия введения веществ. Результаты исследования показывают, что максимальная эффективность (18,2 %) достигалась гетерозидом-31 в дозе 1 мг/кг, в то же время оптимальная доза СКК(20 мг/кг) ускоряла пробуждение животных на 19,5 %. Таким образом, гетерозид-31 в концентрации в 20 раз меньше, чем у СКК проявлял почти одинаковую активность. Тот факт, что после введения Гетерозида-31 уже на протяжении первой минуты частота дыхания (ЧД4) достоверно (p<0,05) увеличивается в 1,6 раз по сравнению с контрольной, а максимум (125) дыхательных движений/минуту в группе препарата сравнения достигается только через 6 минут (ЧД5) свидетельствует о 6-ти кратном преимуществе гетерозида-31 по скорости стимуляции дыхательного центра и позволяет  отнести последний к ряду перспективных аналептиков.Выводы. Предложенная модель фармакологического скрининга ускоряет целенаправленный поиск оригинальных АП, имеет полную новизну, оригинальность, легкость при воспроизведении, экономические, экологические и гуманистические преимущества: уменьшает количество времени и лабораторных животных, стоимость опытов, увеличивает информативность экспериментов. Методика апробирована на гетерозидах и свидетельствует, что производные серо- и азотсодержащих гетероциклов являются перспективными для поиска оригинальных АП, имеющих значительное преимущество по сравнению с классическими аналептиками.Аналіз патогенетичних механізмів розвитку невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація, отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС) свідчить, що серед препаратів ургентної терапії аналептичні препарати (АП) відіграють першорядну роль. За 50 років їх асортимент не тільки не оновлювався, але і скоротився до шести найменувань. Це обумовлено відсутністю стандарту для пошуку АП.Метою наших досліджень стало створення стандарту для відбору АП, що дозволяє кількісно (статистично достовірно) оцінити як рівень пробуджуючого ефекту в цілому, так і його механізм (саме частку аналептичної дії); порівняння і визначення пріоритетів подальшого вивчення субстанцій; створення теоретичних основ цілеспрямованого пошуку АП та оптимізація наукових досліджень.Матеріали та методи. В ході дослідження експериментально відпрацьована методика відбору АП: внутрішньоочеревинне введення в оптимальній дозі наркотизуючого препарату (етанолу); введення на піку наркозу одній групі мишей стандартної дози класичного аналептика (сульфокамфокаїну), а другій – досліджуваної субстанції (гетерозиду-31) з наступною фіксацією тривалості наркозу, динаміки частоти дихальних рухів, оцінки психомоторного стану і фізіологічних функцій тварин у наркозі і після пробудження за умови, що в ході експерименту дотримані конкретні дозо-часові умови введення речовин.Результати дослідження свідчать, що максимальна ефективність (18,2 %) досягалася гетерозидом-31 в дозі 1 мг/кг, в той же час оптимальна доза СКК (20 мг/кг) прискорювала пробудження тварин на 19,5 %. Таким чином, субстанція гетерозид-31 у концентрації в 20 разів менше, ніж у СКК виявляла майже однакову активність. Той факт, що після її введення вже впродовж першої хвилини частота дихання (ЧД4) достовірно (p <0,05) збільшується в 1,6 рази в порівнянні з контрольною групою, а максимум (125) дихальних рухів/хвилину в групі препарату порівняння досягається тільки через 6 хвилин (ЧД5) свідчить про 6-ти кратну перевагу Гетерозиду-31 за швидкістю стимуляції дихального центру і дозволяє віднести останній до ряду перспективних аналептиків.Висновки. Запропонована модель фармакологічного скринінгу прискорює цілеспрямований пошук оригінальних АП, має повну новизну, оригінальність, легкість при відтворенні, економічні, екологічні та гуманістичні переваги: скорочує кількість часу і лабораторних тварин, зменшує вартість дослідів, збільшує інформативність експериментів. Методика апробована на гетерозидах і свідчить, що похідні сірко- і азотовмісних гетероциклів є перспективними для пошуку оригінальних АП, які мають значну перевагу в порівнянні з класичними аналептиками

Scientific substantiation of the concept of pharmacoeconomic analysis of technologies for early diagnosis and pharmacotherapy of pulmonary arterial hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare, progressive disorder characterized by high blood pressure (hypertension) in the arteries of the lungs (pulmonary artery) for no apparent reason. Because symptoms are nonspecific and physical signs may be subtle, the disease is often diagnosed at late stages. Over the past few decades, significant progress has been made in the field of pulmonary arterial hypertension. Technological progress allows to diagnose the disease in the early stages, as well as to better assess the severity of the disease. Today, screening studies are becoming increasingly important to establish a clinical diagnosis and minimize lost opportunities without timely diagnosis, especially in patients with idiopathic PAH. Therefore, the issue of early diagnosis of patients with suspected PAH and confirmation of the diagnosis is a very important and urgent issue today. The objective of the paper: to study the methods of implementation of technologies for early diagnosis and pharmacotherapy of pulmonary arterial hypertension and conceptual presentation of the results of their implementation. The work used available scientific sources of information on the results of the implementation of diagnostic screening for early detection of PAH and pharmacotherapy in the world. The analysis of input data was carried out using systematic, documentary, informational and graphical research methods. The result of the analysis of information materials showed that over the past two decades, significant progress has been made in the treatment of PAH and more than doubled the survival rate of patients. It has been found that diagnostic screening is a relatively unique medical technology in relation to other medical interventions and can be defined as the systematic use of diagnostic technologies in individuals at risk to detect the disease before the onset of symptoms. The study proposes a systematic concept of economic evaluation of the diagnostic screening program for PAH to determine its optimal design. At the same time, this concept embodies the complex effect of the introduction of technologies for early diagnosis and pharmacotherapy of PAH, which is expressed in the positive dynamics of clinical indicators, reduced mortality and improved quality of life. It should be noted that a number of new tools and approaches for diagnostic screening give hope that advances in the diagnosis of PAH will also affect the effectiveness of medical care

Clinical characteristics of patients hospitalized to the Ukrainian expert-consultative center of pulmonary hypertension for adults

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a group of rare, malignant diseases that, without optimal treatment, quickly lead to death (the average survival of patients in the absence of specific therapy is 2.8 years from diagnosis). This nosology is most often diagnosed at an earlier age and mainly in female patients. The global trend indicates a predominance of PAH in women over men in 2–4 times greater. The objective of the paper to study the condition of inpatients to determine the strategy of medical care and identify ways to improve the pharmaceutical supply of patients with pulmonary arterial hypertension. The object of the study were the results of a retrospective analysis of medical records of inpatients 93 patients hospitalized at the Ukrainian Expert-Consultative Center for Pulmonary Hypertension for Adults, established on the basis of NSC «Strazhesko Institute of Cardiology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine». Analytical, documentary, informational, graphic and retrospective research methods were used during the research. According to the results of a retrospective analysis of 93 medical records of inpatients who were registered and treated at the Ukrainian Expert Advisory Center for Adults for the period from 2018 to 2021, it was found that almost all patients with PAH have heart problems and other concomitant pathological conditions. The period of inpatient treatment consisted of maintenance therapy with diuretics (spironolactone, furosemide, triphas, torside, torasemide), anticoagulants (warfarin), cardiac glycosides (digoxin) and iron supplements (maltoferfol) and specific therapies using calcium channel blockers (amlodipine), prostacyclin analogues (ventavis), endothelin receptor antagonists (bosentan) and phosphodiesterase type 5 inhibitors (sildenafil, no-lag). Patients with PAH were hospitalized for 2 days to 31 days, the average number of bed-days was 8.75 days per 1 patient. Thus, the results of the study of the clinical characteristics of patients hospitalized at the Ukrainian Expert Advisory Center of Pulmonary Hypertension for Adults, indicate the need to determine the technology of specific therapy of PAH with pharmacoeconomic analysis

Pharmacoeconomic justification of the choice of specific therapy schemes for the treatment of adult patients with pulmonary arterial hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and debilitating disease that causes the blood vessels in the lungs to thicken and narrow, forcing the heart to pump blood through the lungs at high pressure. In recent years, a significant number of therapies have become available for the treatment of PAH. Pharmacoeconomic justification of the choice of specific pharmacotherapy requires weighing the effectiveness and cost of treatment of this disease and is extremely relevant. Given the limited budget for health care, the choice of drugs (drugs) should be based not only on the comparative clinical effectiveness of treatment, but also on the comparative cost-effectiveness, which ensures the maximum effectiveness of providing pharmaceutical care to patients with PAH. PAH is a life-threatening orphan disease with a poor prognosis, and in many cases a combination of specific drugs may be required regardless of their cost. Like patient survival, quality of life is the main factor in the pharmacoeconomic justification of the choice of specific drugs for the treatment of PAH. The objective of the paper – pharmacoeconomic research of specific therapy for the treatment of PAH and determination of «cost–utility», «quality of life», «QALY» indicators in various approaches to pharmacotherapy of PAH. The object of the study was the results of the analysis of pharmacotherapy schemes of patients with PAH in accordance with a certain functional class. Analytical, documentary, informational, graphic and mathematical research methods were used during the research. Our pharmacoeconomic analysis of the pharmacotherapy of patients with PAH who were in a certain functional class (FC) showed that for patients with FC II and FC III PAH, endothelin receptor antagonists (APE) or the combination of APE with prostaglandins was the least expensive treatment strategy and gave the largest average QALYs. At the same time, the obtained research results are the basis for the development of differential financing of PAH therapy for patients with different FCs. It should be noted that the study conducted by us is the first in Ukraine and can be the basis for further studies, strengthened by additional information and direct measurement of the impact of specific treatment on the quality of life of patients with the help of specially developed Ukrainian questionnaires, which can be used to estimate the increase in the QALY indicator during treatment, which will give a better idea about the effectiveness of these treatment methods

Дослідження аналептичної активності похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на моделі тіопенталового наркозу

The range of the use of analeptics covers a number of urgent states (shock, collapse, anesthesia, asphyxia, hypoxia, bacterial intoxication with chemical compounds or drugs suppressing the CNS functions), i.e. almost all areas of urgent therapy of peacetime, military medicine and disaster medicine. However, over the past 50 years, their arsenal has not only been renewed, but even reduced to 6 drugs. This is because of the lack of standardized methods for assessing analeptic efficacy and the theoretical basis for their development.Aim. To search and study the promising substances with the analeptic effect among derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles on the standardized model of thiopental narcosis.Materials and methods. The results of the experiment conducted confirm the adequacy of the method tested, which allows to compare the effect of original substances and classical analeptics on the central nervous system (CNS) and respiratory center (RC) objectively qualitatively and quantitatively (statistically reliably) by intraperitoneal administration of optimal doses: anesthesia (sodium thiopental); at the peak of anesthesia the classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) for the first group of animals, the test substances for the second and third groups with the subsequent observation of the anesthesia sleep duration, the dynamics of the frequency of respiratory movements, the psychomotor state and the physiological functions of mice in anesthesia and after awakening.Results. It has been found that the optimal depth and duration of anesthesia is achieved by the intraperitoneal injection of 42 mg/kg of thiopental sodium. The most effective was the traditional analeptic SCC, which in the optimal dose (20 mg/kg) accelerated the awakening of animals by 35 %. Heterosides-21, -31 provided a reliable reduction in duration of anesthesia by 26.8 % and 24.4 % in the dose of 2 mg/kg. After introduction of the test substances the frequency of respiratory movements (RM) increased significantly (p < 0.05) for 10 min compared to the control group, reaching the maximum (85.3 DD/min) in the SCC group. It indicates its superiority in the rate of RC stimulation compared to both Heterosides, which with the concentration of 10 times less than SCC were statistically insignificantly inferior to it by 8.2 % and 10.6 %, respectively.Conclusions. The model of thiopental narcosis makes it possible to statistically reliably compare the effectiveness of classical drugs and original substances by the signs of the awakening effect on the CNS and RC; it can be recommended as a reference model for the purposeful search of analeptics. On the example of studying heterosides the adequacy of the screening model proposed and the prospects of derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles for the search of effective analeptics have been confirmed.Диапазон использования аналептиков охватывает обширный ряд неотложных состояний (шок, коллапс, наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация отравления химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС), то есть почти все сферы ургентной терапии мирного времени, военной медицины и медицины катастроф. При этом за последние 50 лет их арсенал не только не пополнялся, а даже сократился до 6 препаратов. Это обусловлено отсутствием стандартизированных методов оценки аналептической эффективности и теоретических основ их создания.Цель исследования – целенаправленный поиск перспективных субстанций с аналептическим действием среди производных серо- и азотсодержащих гетероциклов на стандартизированной модели тиопенталового наркоза.Материалы и методы. Результаты проведенного эксперимента подтверждают адекватность отработанной методики, позволяющей объективно качественно и количественно (статистически достоверно) сравнивать влияние оригинальных веществ и классических аналептиков на ЦНС и дыхательный центр (ДЦ) путем внутрибрюшинного введения оптимальных доз: наркозного средства (тиопентал натрия); на пике наркоза одной группе животных классического аналептика сульфокамфокаина (СКК), второй и третьей группам – исследуемых субстанций с последующим наблюдением продолжительности наркозного сна, динамики частоты дыхательных движений, психомоторного состояния и физиологических функций мышей в состоянии наркоза и после пробуждения.Результаты. Установлено, что оптимальная глубина и продолжительность наркоза достигаются при внутрибрюшинном введении 42 мг/кг тиопентала натрия. Наиболее эффективным оказался традиционный аналептик СКК, который в оптимальной дозе (20 мг/кг) ускорял пробуждение животных на 35 %. Гетерозиды-21, -31 обеспечивали достоверное 26,8 % и 24,4 % сокращение продолжительности наркоза в дозе 2 мг/кг. После введения исследуемых веществ уже в течение 10 минут частота дыхательных движений (ДД) достоверно (p < 0,05) увеличивалась по сравнению с контрольной группой, достигая максимума (85,3 ДД/мин) в группе СКК, что свидетельствует о его преимуществе в скорости стимуляции ДЦ перед обоими гетерозидами, которые в концентрации в 10 раз меньшей, чем СКК статистически недостоверно уступали ему по активности соответственно на 8,2 % и 10,6 %.Выводы. Модель тиопенталового наркоза позволяет статистически достоверно сравнивать эффективность классических препаратов и оригинальных веществ по признакам пробуждающего влияния на ЦНС и дыхательный центр и может рекомендоваться в качестве стандарта для целенаправленного поиска аналептиков. На примере исследований гетерозидов подтверждены адекватность предлагаемой модели скрининга и перспективность производных серо- и азотсодержащих гетероциклов для поиска эффективных аналептиков.Діапазон використання аналептиків охоплює широкий ряд невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС), тобто майже усі сфери ургентної терапії мирного часу, військової медицини та медицини катастроф. Водночас за останні 50 років їх арсенал не тільки не поповнювався, а навіть скоротився до 6 препаратів. Це зумовлено відсутністю стандартизованих методів оцінки аналептичної ефективності і теоретичних основ їх створення.Мета дослідження – цілеспрямований пошук перспективних субстанцій з аналептичною дією серед похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на стандартизованій моделі тіопенталового наркозу.  Матеріали та методи. Результати проведеного експерименту підтверджують адекватність відпрацьованої методики, що дозволяє об’єктивно якісно та кількісно (статистично достовірно) порівнювати  вплив оригінальних речовин і класичних аналептиків на ЦНС і дихальний центр (ДЦ) шляхом внутрішньоочеревинного введення оптимальних доз: наркозного засобу (тіопенталу натрію); на піку наркозу одній групі тварин класичного аналептика сульфокамфокаїну (СКК); другій та третій – досліджуваних субстанцій (Гетерозиди-21, -31) з наступним спостереженням тривалості наркозного сну, динаміки частоти дихальних рухів, психомоторнорного стану та фізіологічних функцій мишей у стані наркозу та після пробудження.Результати. Встановлено, що оптимальна глибина і тривалість наркозу досягається при внутрішньоочеревинному введенні 42 мг/кг тіопенталу натрію. Найбільш ефективним виявився традиційний аналептик СКК, який в оптимальній дозі (20 мг/кг) прискорював пробудження тварин на 35 %. Гетерозиди-21, -31 забезпечували вірогідне (p<0,05) скорочення тривалості (26,8 % та 24,4 % відповідно) наркозу в дозі 2 мг/кг. Після введення досліджуваних речовин вже протягом 10 хвилин частота дихальних рухів (ДР) вірогідно (p < 0,05) збільшилась в порівнянні з контрольною групою, досягаючи максимуму (85,3 ДР/хв) в групі СКК, що свідчить про перевагу СКК за швидкістю стимуляції ДЦ перед обома гетерозидами, які в концентрації в 10 разів меншій за СКК статистично невірогідно поступалися йому за активністю лише на 8,2 % та 10,6 % відповідно.Висновки. Модель тіопенталового наркозу дозволяє статистично вірогідно порівнювати ефективність класичних препаратів та оригінальних речовин за ознаками пробуджуючого ефекту та впливу на ЦНС та дихальний центр і може рекомендуватися як стандарт для цілеспрямованого пошуку аналептиків. На прикладі досліджень гетерозидів підтверджені адекватність запропонованої моделі скринінгу та перспективність похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів для пошуку ефективних аналептиків

Organization of pharmaceutical provision of patients with pulmonary hypertension on the example of Kyiv

In Ukraine, pharmaceutical provision of patients with pulmonary hypertension (PH) as a rare (orphan) disease is one of the important components of the State policy. Despite the permanent reform of the medical and pharmaceutical sector, a significant number of problems in the formation of a balanced system for providing the necessary medicinal products (MP) to orphan patients have not yet been resolved. The purpose of the study is to study the process of pharmaceutical provision of patients with PH, using the example of Kyiv. Information on MP purchases for patients in Kyiv, included in the Unified Clinical Protocol for Emergency, Primary, Secondary (Specialized) Medical Care Pulmonary Hypertension in Adults for the State and local budgets for 2018–2021, has been chosen as the object of the study. We have used system-review, documentary, and marketing research methods. The result of the analysis of the annual need for 2018–2021 in INN, necessary for the pharmaceutical provision of Kyiv patients with PH, has shown that the annual decrease in funding compared to 2018, namely: in 2019– by 17.54%, in 2020– by 32.52%, in 2021 – by 50.08%, due to a decrease in the cost of INN Sildenafil (Sildenafilum) by an average of 89.21% annually, compared with the cost in 2018. At the same time, the state of providing MP for patients with PH in Kyiv for the period 2018–2021 indicates that the total need for them was met at the expense of the State Budget of Ukraine and the budget of Kyiv for the implementation of the City Target Program «Health of Kievans» in 2018 – by 81.46%, and in 2019 – by 91.67% of the need. The supply of MP ordered for 2020 for the treatment of PH at the expense of the State Budget took place only at the end of 2021. Only Iloprost (Iloprostum) of the six supplies of INN ordered was completed, which accounted for 82.27% of the declared need. In 2021, only Sildenafil (Sildenafilum) was purchased at the expense of the State Budget of Ukraine, which is 8% of the need to provide treatment for patients with PH in the city of Kyiv. The City Target Program «Health of Kievans» for 2021 does not provide for expenses in the «Pulmonary Hypertension» direction. Thus, the results of a study of the organization of pharmaceutical support for Kyiv residents with PH indicate that there are no financial guarantees for the provision of free medical care to patients with rare (orphan) diseases

Дослідження аналептичної активності похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на моделі тіопенталового наркозу

The range of the use of analeptics covers a number of urgent states (shock, collapse, anesthesia, asphyxia, hypoxia, bacterial intoxication with chemical compounds or drugs suppressing the CNS functions), i.e. almost all areas of urgent therapy of peacetime, military medicine and disaster medicine. However, over the past 50 years, their arsenal has not only been renewed, but even reduced to 6 drugs. This is because of the lack of standardized methods for assessing analeptic efficacy and the theoretical basis for their development.Aim. To search and study the promising substances with the analeptic effect among derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles on the standardized model of thiopental narcosis.Materials and methods. The results of the experiment conducted confirm the adequacy of the method tested, which allows to compare the effect of original substances and classical analeptics on the central nervous system (CNS) and respiratory center (RC) objectively qualitatively and quantitatively (statistically reliably) by intraperitoneal administration of optimal doses: anesthesia (sodium thiopental); at the peak of anesthesia the classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) for the first group of animals, the test substances for the second and third groups with the subsequent observation of the anesthesia sleep duration, the dynamics of the frequency of respiratory movements, the psychomotor state and the physiological functions of mice in anesthesia and after awakening.Results. It has been found that the optimal depth and duration of anesthesia is achieved by the intraperitoneal injection of 42 mg/kg of thiopental sodium. The most effective was the traditional analeptic SCC, which in the optimal dose (20 mg/kg) accelerated the awakening of animals by 35 %. Heterosides-21, -31 provided a reliable reduction in duration of anesthesia by 26.8 % and 24.4 % in the dose of 2 mg/kg. After introduction of the test substances the frequency of respiratory movements (RM) increased significantly (p < 0.05) for 10 min compared to the control group, reaching the maximum (85.3 DD/min) in the SCC group. It indicates its superiority in the rate of RC stimulation compared to both Heterosides, which with the concentration of 10 times less than SCC were statistically insignificantly inferior to it by 8.2 % and 10.6 %, respectively.Conclusions. The model of thiopental narcosis makes it possible to statistically reliably compare the effectiveness of classical drugs and original substances by the signs of the awakening effect on the CNS and RC; it can be recommended as a reference model for the purposeful search of analeptics. On the example of studying heterosides the adequacy of the screening model proposed and the prospects of derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles for the search of effective analeptics have been confirmed.Диапазон использования аналептиков охватывает обширный ряд неотложных состояний (шок, коллапс, наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация отравления химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС), то есть почти все сферы ургентной терапии мирного времени, военной медицины и медицины катастроф. При этом за последние 50 лет их арсенал не только не пополнялся, а даже сократился до 6 препаратов. Это обусловлено отсутствием стандартизированных методов оценки аналептической эффективности и теоретических основ их создания.Цель исследования – целенаправленный поиск перспективных субстанций с аналептическим действием среди производных серо- и азотсодержащих гетероциклов на стандартизированной модели тиопенталового наркоза.Материалы и методы. Результаты проведенного эксперимента подтверждают адекватность отработанной методики, позволяющей объективно качественно и количественно (статистически достоверно) сравнивать влияние оригинальных веществ и классических аналептиков на ЦНС и дыхательный центр (ДЦ) путем внутрибрюшинного введения оптимальных доз: наркозного средства (тиопентал натрия); на пике наркоза одной группе животных классического аналептика сульфокамфокаина (СКК), второй и третьей группам – исследуемых субстанций с последующим наблюдением продолжительности наркозного сна, динамики частоты дыхательных движений, психомоторного состояния и физиологических функций мышей в состоянии наркоза и после пробуждения.Результаты. Установлено, что оптимальная глубина и продолжительность наркоза достигаются при внутрибрюшинном введении 42 мг/кг тиопентала натрия. Наиболее эффективным оказался традиционный аналептик СКК, который в оптимальной дозе (20 мг/кг) ускорял пробуждение животных на 35 %. Гетерозиды-21, -31 обеспечивали достоверное 26,8 % и 24,4 % сокращение продолжительности наркоза в дозе 2 мг/кг. После введения исследуемых веществ уже в течение 10 минут частота дыхательных движений (ДД) достоверно (p < 0,05) увеличивалась по сравнению с контрольной группой, достигая максимума (85,3 ДД/мин) в группе СКК, что свидетельствует о его преимуществе в скорости стимуляции ДЦ перед обоими гетерозидами, которые в концентрации в 10 раз меньшей, чем СКК статистически недостоверно уступали ему по активности соответственно на 8,2 % и 10,6 %.Выводы. Модель тиопенталового наркоза позволяет статистически достоверно сравнивать эффективность классических препаратов и оригинальных веществ по признакам пробуждающего влияния на ЦНС и дыхательный центр и может рекомендоваться в качестве стандарта для целенаправленного поиска аналептиков. На примере исследований гетерозидов подтверждены адекватность предлагаемой модели скрининга и перспективность производных серо- и азотсодержащих гетероциклов для поиска эффективных аналептиков.Діапазон використання аналептиків охоплює широкий ряд невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС), тобто майже усі сфери ургентної терапії мирного часу, військової медицини та медицини катастроф. Водночас за останні 50 років їх арсенал не тільки не поповнювався, а навіть скоротився до 6 препаратів. Це зумовлено відсутністю стандартизованих методів оцінки аналептичної ефективності і теоретичних основ їх створення.Мета дослідження – цілеспрямований пошук перспективних субстанцій з аналептичною дією серед похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на стандартизованій моделі тіопенталового наркозу.  Матеріали та методи. Результати проведеного експерименту підтверджують адекватність відпрацьованої методики, що дозволяє об’єктивно якісно та кількісно (статистично достовірно) порівнювати  вплив оригінальних речовин і класичних аналептиків на ЦНС і дихальний центр (ДЦ) шляхом внутрішньоочеревинного введення оптимальних доз: наркозного засобу (тіопенталу натрію); на піку наркозу одній групі тварин класичного аналептика сульфокамфокаїну (СКК); другій та третій – досліджуваних субстанцій (Гетерозиди-21, -31) з наступним спостереженням тривалості наркозного сну, динаміки частоти дихальних рухів, психомоторнорного стану та фізіологічних функцій мишей у стані наркозу та після пробудження.Результати. Встановлено, що оптимальна глибина і тривалість наркозу досягається при внутрішньоочеревинному введенні 42 мг/кг тіопенталу натрію. Найбільш ефективним виявився традиційний аналептик СКК, який в оптимальній дозі (20 мг/кг) прискорював пробудження тварин на 35 %. Гетерозиди-21, -31 забезпечували вірогідне (p<0,05) скорочення тривалості (26,8 % та 24,4 % відповідно) наркозу в дозі 2 мг/кг. Після введення досліджуваних речовин вже протягом 10 хвилин частота дихальних рухів (ДР) вірогідно (p < 0,05) збільшилась в порівнянні з контрольною групою, досягаючи максимуму (85,3 ДР/хв) в групі СКК, що свідчить про перевагу СКК за швидкістю стимуляції ДЦ перед обома гетерозидами, які в концентрації в 10 разів меншій за СКК статистично невірогідно поступалися йому за активністю лише на 8,2 % та 10,6 % відповідно.Висновки. Модель тіопенталового наркозу дозволяє статистично вірогідно порівнювати ефективність класичних препаратів та оригінальних речовин за ознаками пробуджуючого ефекту та впливу на ЦНС та дихальний центр і може рекомендуватися як стандарт для цілеспрямованого пошуку аналептиків. На прикладі досліджень гетерозидів підтверджені адекватність запропонованої моделі скринінгу та перспективність похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів для пошуку ефективних аналептиків

Стандартизована модель алкогольного наркозу для цілеспрямованого скринінгу аналептиків

The analysis of pathogenetic mechanisms of development of urgent conditions (anesthesia, asphyxia, hypoxia, shock, collapse, bacterial intoxication, poisoning by chemical compounds or drugs suppressing the function of the central nervous system) suggests that among urgent therapies analeptic drugs (AD) are of a paramount importance. At the same time, their assortment has not only been updated in the last 50 years, but reduced to 6 drugs. This situation is conditioned by the absence of the standard for selecting AD.Aim. To create a standard for selecting AD which can quantitatively (statistically reliable) evaluate both the level of the awakening effect in general and its mechanism (namely its analeptic action); compare and determine the priorities of further study of substances; create theoretical foundations for the purposeful search of AD and optimize the scientific research.Materials and methods. During the research the procedure of AD selection was developed experimentally. It consists in intraperitoneal introduction of the narcotic agent (ethanol) in the optimal dose; introduction of a classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) in the standard dose at the peak of anesthesia to one group of mice, while the second group received the substance studied (Heterocide-31) with the subsequent recording of the anesthesia duration, dynamics of the frequency of respiratory movements, assessment of the psychomotor state and physiological functions of animals during anesthesia and after awakening assuming that in the course of the experiment the specific dose-time conditions for introduction of substances are observed.Results. The results of the study show that the maximum efficacy (18.2 %) was achieved by Heterocide-31 in the dose of 1 mg / kg, while the optimal dose of SCC (20 mg / kg) accelerated awakening of animals by 19.5 %. Thus, Heterocide-31 showed almost identical activity in the concentration of 20 times lower than SCC. The fact that after introduction of Heterocide-31 the respiratory rate (RR4) significantly increases (p <0.05) by 1.6 times already within the first minute compared to the control group, and the maximum (125) respiratory movements / min in the reference drug group is achieved only in 6 min (RR5) indicates the 6-fold advantage of Heterocide-31 by the rate of the respiratory center stimulation and allows referring the latter to a number of promising analeptics.Conclusions. The model of pharmacological screening proposed accelerates the purposeful search of original AD, has a complete novelty, originality, easy in repeatability, economic, environmental and humanistic advantages, namely it reduces time and the number of laboratory animals, the cost of experiments, increases the information value of the experiments. The method has been tested on heterosides and suggests that derivatives of sulfur and nitrogen-containing heterocycles are promising for the search of original AD having a significant advantage over classical analeptics.наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация, отравление химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС) свидетельствует о том, что среди препаратов ургентной терапии аналептические препараты (АП) играют первостепенную роль. За 50 лет их ассортимент не только не обновлялся, но и сократился до шести наименований. Это обусловлено отсутствием стандарта для поиска АП.Целью наших исследований стало создание стандарта для отбора АП, что позволяет количественно (статистически достоверно) оценить как уровень пробуждающего эффекта в целом, так и его механизм (именно долю аналептического действия); сравнение и определение приоритетов дальнейшего изучения субстанций; создание теоретических основ целенаправленного поиска АП и оптимизирование научных исследований.Материалы и методы. В ходе исследования экспериментально отработана методика отбора АП: внутрибрюшинное введение в оптимальной дозе наркотизирующего средства (этанола); введение на пике наркоза одной группе мышей стандартной дозы классического аналептика (сульфокамфокаина), а второй – исследуемых субстанций (гетерозида-31) с последующей фиксацией продолжительности наркоза, динамики частоты дыхательных движений, оценки психомоторного состояния и физиологических функций животных в наркозе и после пробуждения при условии, что в ходе эксперимента соблюдены конкретные дозо-временные условия введения веществ. Результаты исследования показывают, что максимальная эффективность (18,2 %) достигалась гетерозидом-31 в дозе 1 мг/кг, в то же время оптимальная доза СКК(20 мг/кг) ускоряла пробуждение животных на 19,5 %. Таким образом, гетерозид-31 в концентрации в 20 раз меньше, чем у СКК проявлял почти одинаковую активность. Тот факт, что после введения Гетерозида-31 уже на протяжении первой минуты частота дыхания (ЧД4) достоверно (p<0,05) увеличивается в 1,6 раз по сравнению с контрольной, а максимум (125) дыхательных движений/минуту в группе препарата сравнения достигается только через 6 минут (ЧД5) свидетельствует о 6-ти кратном преимуществе гетерозида-31 по скорости стимуляции дыхательного центра и позволяет  отнести последний к ряду перспективных аналептиков.Выводы. Предложенная модель фармакологического скрининга ускоряет целенаправленный поиск оригинальных АП, имеет полную новизну, оригинальность, легкость при воспроизведении, экономические, экологические и гуманистические преимущества: уменьшает количество времени и лабораторных животных, стоимость опытов, увеличивает информативность экспериментов. Методика апробирована на гетерозидах и свидетельствует, что производные серо- и азотсодержащих гетероциклов являются перспективными для поиска оригинальных АП, имеющих значительное преимущество по сравнению с классическими аналептиками.Аналіз патогенетичних механізмів розвитку невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація, отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС) свідчить, що серед препаратів ургентної терапії аналептичні препарати (АП) відіграють першорядну роль. За 50 років їх асортимент не тільки не оновлювався, але і скоротився до шести найменувань. Це обумовлено відсутністю стандарту для пошуку АП.Метою наших досліджень стало створення стандарту для відбору АП, що дозволяє кількісно (статистично достовірно) оцінити як рівень пробуджуючого ефекту в цілому, так і його механізм (саме частку аналептичної дії); порівняння і визначення пріоритетів подальшого вивчення субстанцій; створення теоретичних основ цілеспрямованого пошуку АП та оптимізація наукових досліджень.Матеріали та методи. В ході дослідження експериментально відпрацьована методика відбору АП: внутрішньоочеревинне введення в оптимальній дозі наркотизуючого препарату (етанолу); введення на піку наркозу одній групі мишей стандартної дози класичного аналептика (сульфокамфокаїну), а другій – досліджуваної субстанції (гетерозиду-31) з наступною фіксацією тривалості наркозу, динаміки частоти дихальних рухів, оцінки психомоторного стану і фізіологічних функцій тварин у наркозі і після пробудження за умови, що в ході експерименту дотримані конкретні дозо-часові умови введення речовин.Результати дослідження свідчать, що максимальна ефективність (18,2 %) досягалася гетерозидом-31 в дозі 1 мг/кг, в той же час оптимальна доза СКК (20 мг/кг) прискорювала пробудження тварин на 19,5 %. Таким чином, субстанція гетерозид-31 у концентрації в 20 разів менше, ніж у СКК виявляла майже однакову активність. Той факт, що після її введення вже впродовж першої хвилини частота дихання (ЧД4) достовірно (p <0,05) збільшується в 1,6 рази в порівнянні з контрольною групою, а максимум (125) дихальних рухів/хвилину в групі препарату порівняння досягається тільки через 6 хвилин (ЧД5) свідчить про 6-ти кратну перевагу Гетерозиду-31 за швидкістю стимуляції дихального центру і дозволяє віднести останній до ряду перспективних аналептиків.Висновки. Запропонована модель фармакологічного скринінгу прискорює цілеспрямований пошук оригінальних АП, має повну новизну, оригінальність, легкість при відтворенні, економічні, екологічні та гуманістичні переваги: скорочує кількість часу і лабораторних тварин, зменшує вартість дослідів, збільшує інформативність експериментів. Методика апробована на гетерозидах і свідчить, що похідні сірко- і азотовмісних гетероциклів є перспективними для пошуку оригінальних АП, які мають значну перевагу в порівнянні з класичними аналептиками