Identification of the metalloproteinase Adamts1 and Nitric Oxide as new therapeutic targets in aortic diseases

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 30-06-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 30-12-2018El principal origen de las enfermedades cardiovasculares es el remodelado vascular patológico. Este proceso es el causante de la degeneración quística de la media, que produce un debilitamiento de la pared aórtica y, por lo tanto, un aumento del riesgo de aneurismas. Un aneurisma es una dilatación localizada de una arteria y puede ser causa de una disección arterial. Algunos desórdenes genéticos, como es el caso del Síndrome de Marfan, tienen predisposición a padecer aneurismas aórticos. Actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico para frenar o disminuir el tamaño del aneurisma y prevenir su disección. Trabajos previos indican que las metaloproteasas de matriz extracelular tienen un papel clave durante el proceso de remodelado vascular. Por otra parte, estudios anteriores muestran que la metaloproteasa extracelular Adamts1 podría tener un papel importante en la homeostasis y patología vascular. Sin embargo, el papel específico de Adamts1 en la homeostasis vascular y en el desarrollo de aneurismas aórticos es desconocido. El objetivo principal de este trabajo ha sido determinar, por una parte, los mecanismos y agentes moleculares por los cuales Adamts1 se expresa en la vasculatura y, por otra parte, las funciones de esta metaloproteasa en la homeostasis vascular y en el desarrollo de la patología de aneurismas aórticos. En primer lugar, dilucidamos que diferentes agentes remodeladores como son VEGF, Ang-II, IL1-β y TNF-α, inducen la expresión de Adamts1 de manera diferencial en células vasculares dependiente de estímulo. Esta regulación es debida a una activación diferencial de los factores de transcripción, de tal manera que, la activación de la ruta de señalización de Calcineurina-NFAT por VEGF y de la fosforilación de C/EBPβ por Ang-II, IL1β y TNF-α inducen el aumento de la expresión de Adamts1 en células vasculares in vitro e in vivo. Finalmente, hemos descrito el papel funcional de Adamts1 en la pared vascular. En este caso, hemos observado que los ratones deficientes en Adamts1 poseen características similares al Síndrome de Marfan como son: mayor longitud de huesos largos, hipercifosis, enfisema pulmonar y una mayor incidencia de aneurismas aórticos. Por otra parte, hemos analizado en detalle los mecanismos moleculares en los que esta metaloproteinasa está involucrada en aneurismas. En este caso, hemos comprobado que la deficiencia de Adamts1 produce un aumento de expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2) y un aumento de óxido nítrico (NO). Posteriormente, hemos descrito que tanto el modelo de ratón del Síndrome de Marfan estudiado, como los pacientes con este desorden presentan niveles disminuidos de Adamts1 que correlacionan con niveles aumentados de NOS2 y NO. Además, hemos probado que la actividad de NOS2 sería la responsable de la aortopatía inducida en ambos modelos, tanto en los ratones con Síndrome de Marfan como en los deficientes para Adamts1, ya que inhibidores específicos de NOS2 reducen la dilatación aórtica y la degeneración de la media en ambos modelos de ratón. Por lo tanto, en este trabajo hemos descrito nuevos mecanismos moleculares y dianas terapéuticas que están presentes en enfermedades aórticas, y que hoy en día no tienen tratamiento. Todos estos resultados aportan nuevos mediadores como son ADAMTS1 y NOS2 en enfermedades aórticas, especialmente en el Síndrome de Marfan.The main cause of cardiovascular diseases is the pathological vascular remodeling. This process is the cause of the cystic medial degeneration of the aortic wall that produces a weakening and, therefore, an increased risk of aneurysms. An aneurysm is a localized dilation of an artery and may be causative of an arterial dissection. Some genetic disorders such as Marfan Syndrome are prone to aortic aneurysms. Currently, there is no pharmacological treatment to slow or decrease the size of the aneurysm and to prevent its dissection. Previous studies indicate that extracellular matrix metalloproteinases play a key role during the vascular remodeling process. Moreover, previous reports show that extracellular metaloprotease Adamts1 could play an important role in homeostasis and vascular pathology. However, the specific role of Adamts1 in vascular homeostasis and in the development of aortic aneurysm is unknown. The main objective of this work was to determine, on one hand, the mechanisms and molecular mediators by which Adamts1 is expressed in the vasculature and, on the other hand, the functions of this metalloprotease in vascular homeostasis and in the development of aortic aneurysm. First, we elucidate that different remodeling agents such as VEGF, Ang-II, IL1-β and TNF-α induce the expression of Adamts1 differentially in stimulus-dependent vascular cells. This regulation is due to a differential activation of transcription factors: VEGF through Calcineurin-NFAT pathway and the phosphorylation of C/EBPβ by Ang-II, IL1β and TNF-α induce a increase in the expression of Adamts1 in vascular cells in vitro and in vivo. Finally, we have described the functional role of Adamts1 in the vascular wall. In this case, we have observed that Adamts1-deficient mice have characteristics similar to Marfan Syndrome such as: longer bone length, hyperkinesis, and pulmonary emphysema and a higher incidence of aortic aneurysms. On the other hand, we have analyzed in detail the molecular mechanisms in which this metalloproteinase is involved in aneurysms. In this case, we have found that Adamts1 deficiency induces an increase of expression of inducible nitric oxide synthase (NOS2) and in Nitric Oxide (NO). Subsequently, we have found that both, mice and patients with Marfan Syndrome have decreased levels of Adamts1 that correlate with increased levels of NOS2 and NO. The activity of NOS2 would be responsible for the induced aortopathy in both models, since specific inhibitors of NOS2 reduce the aortic dilation and the degeneration of the Tunica Media in Marfan and Adamts1-deficient mice. Therefore, in this work we have described new molecular mechanisms and therapeutic targets that are present in aortic diseases, that nowadays have no treatment. All these results provide new mediators targets such as ADAMTS1 and NOS2 in aortic diseases, specifically in Marfan Syndrome

Evaluación del impacto de la cooperación universidad-empresa en la docencia de una asignatura de Ingeniería telemática

La EETAC (escuela de ingeniería en telecomunicaciones y aerospacial de Castelldefels) es una escuela pionera en la Universidad politécnica por sus metodologías docentes. Este trabajo muestra la experiencia de una colaboración universidad-empresa en el marco de una asignatura de ingeniería de aplicaciones de la titulación de ingeniería telemática y la gestión de proyectos ágiles con el fin de solucionar un reto real planteado por una institución colaboradora de la agencia europea espacial.Peer ReviewedPostprint (published version

Versican accumulation drives Nos2 induction and aortic disease in Marfan syndrome via Akt activation

Aortic aneurysm; Marfan syndrome; VersicanAneurisma aòrtic; Síndrome de Marfan; VersicanAneurisma aortico; Síndrome de Marfan; VersicanThoracic aortic aneurysm and dissection (TAAD) is a life-threatening condition associated with Marfan syndrome (MFS), a disease caused by fibrillin-1 gene mutations. While various conditions causing TAAD exhibit aortic accumulation of the proteoglycans versican (Vcan) and aggrecan (Acan), it is unclear whether these ECM proteins are involved in aortic disease. Here, we find that Vcan, but not Acan, accumulated in Fbn1C1041G/+ aortas, a mouse model of MFS. Vcan haploinsufficiency protected MFS mice against aortic dilation, and its silencing reverted aortic disease by reducing Nos2 protein expression. Our results suggest that Acan is not an essential contributor to MFS aortopathy. We further demonstrate that Vcan triggers Akt activation and that pharmacological Akt pathway inhibition rapidly regresses aortic dilation and Nos2 expression in MFS mice. Analysis of aortic tissue from MFS human patients revealed accumulation of VCAN and elevated pAKT-S473 staining. Together, these findings reveal that Vcan plays a causative role in MFS aortic disease in vivo by inducing Nos2 via Akt activation and identify Akt signaling pathway components as candidate therapeutic targets.The CNIC is supported by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), the Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN) and the Pro CNIC Foundation), the CBMSO is supported by Consejo Superior de Investigaciones Científicas and Universidad Autónoma de Madrid. CBMSO and CNIC are Severo Ochoa Centers of Excellence (grants CEX2021-001154-S and CEX2020-001041-S, respectively) funded by MICIN/AEI/10.13039/501100011033. The project leading to these results has received funding from “La Caixa” Banking Foundation under project codes HR18-00068 (to MRC and JMR); Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación grant RTI2018-099246-B-I00 (MICIU/AEI/FEDER, UE) to JMR, and grants PID2020-115217RB-100 and PID2021-122388OB-100 to MRC and JMR, respectively, funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033; Instituto de Salud Carlos III (CIBER-CV CB16/11/00264 and CB16/11/00479; and grants PI17/00381 to GT-T and PI21/00084 (co-funded by Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)) to JFN); Fundacio La Marato TV3 (20151330 to JMR); Instituto de Investigación Sanitaria Marqués de Valdecilla (IDIVAL) (INNVAL 21/24) to JFN; The Marfan Foundation USA Faculty grant 2017 MRF/1701 (to JMR); Fundación MERCK-Fundación Española de Enfermedades Raras 2022 and V-Ayudas “Muévete por los que no pueden 2021” (to JO); and Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación contracts FPI (BES-2016-077649) to MJR-R; Sara Borrell (CD18/00028) and Juan de la Cierva (IJC2020-044581-I) to MT; Ramón y Cajal (RYC2021-033343-I) to JO; and FPU (20/04814) to IA-R

Rewiring Vascular Metabolism Prevents Sudden Death due to Aortic Ruptures-Brief Report.

The goal of this study was to determine whether boosting mitochondrial respiration prevents the development of fatal aortic ruptures triggered by atherosclerosis and hypertension. Ang-II (angiotensin-II) was infused in ApoE (Apolipoprotein E)-deficient mice fed with a western diet to induce acute aortic aneurysms and lethal ruptures. We found decreased mitochondrial respiration and mitochondrial proteins in vascular smooth muscle cells from murine and human aortic aneurysms. Boosting NAD levels with nicotinamide riboside reduced the development of aortic aneurysms and sudden death by aortic ruptures. Targetable vascular metabolism is a new clinical strategy to prevent fatal aortic ruptures and sudden death in patients with aortic aneurysms.This study was supported by the Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (PI16/188, PI19/855), the European Regional Development Fund (ERDF), and the European Commission through H2020-EU.1.1 and European Research Council grant ERC-2016-StG 715322-EndoMitTalk. This work was partially supported by Comunidad de Madrid (S2017/ BMD-3867 RENIM-CM), co-financed by European Structural and Investment Fund. M. Mittelbrunn is supported by the Miguel Servet Program (CP 19/014, Fundación de Investigación del Hospital 12 de Octubre). J. Oller and E. Gabandé-Rodríguez are supported by Juan de la Cierva (IJC2019-040152-I and IJC2018-036850-I respectively). Support was also provided by Ministerio de Ciencia e Innovación grants (RTI2018-099246-B-I00, Comunidad de Madrid and Fondo Social Europeo funds (AORTASANA-CM; J. Miguel Redondo), J. Miguel Redondo was also funded by Fundación La Caixa (HR18-00068), The Marfan Foundation USA and the CIBER-CV of Ministerio de Ciencia e Innovación (CB16/11/00264).S

Aplicación de técnicas de interpolación de kriging a datos meteorológicos para su empleo en simulaciones térmicas de edificios empleando TRNSYS

Las simulaciones térmicas transitorias son uno de los métodos más empleados para predecir y mejorar la eficiencia térmica de los edificios y sus instalaciones. Un factor esencial en el correcto resultado de dichas simulaciones es el tiempo atmosférico, que representa las condiciones del entorno a las que se ve sometido el edificio. El presente artículo estudia los diferentes errores cometidos en las simulaciones debidos a no disponer de datos atmosféricos reales en la localización exacta del edificio. Para ello se procede a simular el edificio de la biblioteca de Ciencias del Mar, situado en el campus de Lagoas-Marcosende (Vigo) de la Universidad de Vigo, con el software de TRNSYS (TRaNsient SYstems Simulation program)[2]. Se realizarán diferentes interpolaciones mediante técnicas de kriging [1] (kriging simple, kriging ordinario, kriging universal, kriging de regresión, cokriging,…), y se compararán estos datos con los de la estación meteorológica del campus de Lagoas-Marcosende. También se compararán los resultados de las diferentes simulaciones térmicas ejecutadas con todos los archivos meteorológicos generados con las interpolaciones. Los resultados muestran que con los datos interpolados, se puede aumentar la exactitud de los resultados de las simulaciones térmicas.Los autores del presente artículo agradecen la colaboración ofrecida a la Agencia Estatal de Meteorología (AEMET) y a MeteoGalicia

Reseñas

Iotsald von Saint-Claude, Vita des Abtes Odilo von Cluny, ed. JOHANNES STAUB. JOHANNES STAUB, Studien zu Iotsalds Vita des Abtes Odilo von Cluny. ANDRÉ JOAO MARIA, Sentido, simbolismo e interpretacao no discurso filosófico de Nicolau de Cusa. WOFGANG D. FRITZ / WOFGANG EGGERT (ed), Monumenta Germaniae Historica. Constitutiones et acta publica imperatorum et regum tomi XI. Fasciculus VIII: Dokumente zur Geschichte des deutschen Reiches und seiner Verfassung 1354-1356. THOMAS FRENZ / PETER HERDE (ed), Das Brief- und Memorialbuch des Albert Behaim. ROMAN DEUTINGER / RAHEWIN VON FREISING, ein Gelehrter des 12. Jahrhunderts. UWE LUDWIG, Transalpine Beziehungen der Karolingerzeit im Spiegel der Memorialüberlieferung. Prosopographische und sozialgeschchtliche Studien unter besonderer Berücksichtigung des “Liber vitae” von San Salvatore in Brescia und des Evangeliars von Cividale. VALENTÍN CRICCO, Semiótica Agustiniana. El diálogo ‘El Maestro’ de san Agustín. VICTORIA CIRLOT / BLANCA GARÍ, La mirada interior. Escritoras místicas y visionarias en la Edad Media. IGNACIO ANGELELLI / PALOMA PÉREZ-ILZARBE (ed), Medieval and renaissance logic in Spain: acts of the 12th European Symposium on Medieval Logic and Semantics, held at the University of Navarre

Presentación de caso radiológico. Esclerosis tuberosa

Se presenta un caso de una mujer de 27 años, quien acude al Cuerpo de Guardiacon dolor abdominal moderado de reciente comienzo. Al examen físico, se constatauna masa abdominal que ocupaba ambos flancos. Luego de los estudios clínicos eimagenológicos, se comprobó la presencia de angiomiolipomas renales bilaterales,nódulos subependimarios y lesiones en piel por lo que se diagnosticó esclerosistuberosa. La esclerosis tuberosa es una enfermedad neurocutánea caracterizadapor cambios hamartomatosos en los pulmones, cerebro, riñones, piel, corazón yotros órganos. Para el diagnóstico se aplican criterios basados en el hallazgo demanifestaciones mayores y menores. En esto, la Imagenología tiene un importantepapel.Palabras clave: Esclerosis tuberosa, angiomiolipomas bilaterales, nódulossubependimarios