The Contribution Of The Residential Environment To Indoor Air Pollutants

Rationale: Little is known about the home environment and associated indoor exposures to brown carbon and black carbon, components that make up fine particulate air pollution. Objective: Identify how features of the residential environment contribute to indoor measurements of brown and black carbon. Methods: Between November 2012 and December 2014, 125 veterans who were part of a COPD cohort were recruited for this study. At roughly 3 month intervals, participants received a particle sampler to measure air pollutants in their home for a 1-week period. The filters within the samplers were analyzed for levels of black and brown carbon using the OT21 Transmissometer. Home environmental questionnaires were completed at baseline and for each measurement period. Outdoor black carbon averages were measured at a central site. Multivariate linear mixed effect modeling with a backward elimination strategy was utilized to generate specific parsimonious models for the dependent variables of indoor black and brown carbon levels. Main Results: 131 different home addresses were included in the final sample. Indoor candle or incense use, home type, season, air conditioning use and outdoor levels of black carbon significantly predicted indoor black carbon levels in multivariate analysis. Heat type and season were the only variables that significantly predicted indoor brown carbon levels. Additionally, the mean indoor measurements of black carbon (0.688 ± 0.282 µg/m³) were approximately 20% higher than the mean external central site measurements (0.568 ± 0.232 µg/m³). Conclusions: Home characteristics and the residential environment are associated with indoor air pollutants. Decreased exposure to black carbon and brown carbon, through altering variables in the residential setting, could improve indoor air pollution levels

Achievement Motivation: Examination of Explicit and Implicit Measurements in Two Studies

Two theories that seek to explain personality are explicit traits (Allport, 1937) and implicit motives (Murray, 1938; McClelland, 1951). The present research investigates both implicit and explicit cognitions (specifically cognitions related to achievement motivation). Scores on three implicit measures, one explicit measure, and cognitive ability were obtained (N = 294) as well as performance on an attention task. Study 1 examined the theoretical similarities and differences among the implicit measures, as well as their relationship with an explicit measure. No significant correlations were observed among the implicit measures, and only the IAT correlated with the explicit measure. Factor analysis revealed that the implicit measures loaded on separate factors. Study 2 examined how the implicit measures combine with the explicit measure to predict performance and task continuation while manipulating feedback and task setting. Implicit and explicit achievement motivation interacted with feedback and task setting to predict performance; however findings were not consistent across implicit measures. Results indicate that additional research is required to understand better the construct of implicit achievement motivation

Implication du récepteur dopaminergique de type 2 et du stress oxydatif dans le traitement de la schizophrénie

Les antipsychotiques sont des antagonistes du récepteur dopaminergique de type 2 (DRD2) et constituent le principal traitement pharmacologique de la schizophrénie. Le traitement à long-terme par les antipsychotiques peut causer la tolérance au traitement et le développement de la dyskinésie tardive, dont le mécanisme est mal compris et le traitement, insatisfaisant. Il a été démontré que le traitement chronique aux antipsychotiques induit la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif, deux mécanismes associés à la dyskinésie tardive. Le lien entre ces deux phénomènes est mal déterminé. Précédemment, il a été rapporté, dans mon laboratoire d'accueil, que le stress oxydatif, induit par le peroxyde d'hydrogène (H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2]), augmente le niveau du récepteur DRD2 sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'hypothèse de recherche présentée ici est que le stress oxydatif est impliqué dans la surexpression du récepteur DRD2 induite par les antipsychotiques et que l'administration d'un antioxydant peut atténuer cette surexpression. Le projet présenté rapporte ainsi les effets des antipsychotiques sur les niveaux d'expression du récepteur DRD2 et les effets de l'inhibition du stress oxydatif par le traitement de l'acide lipoïque, un antioxydant, sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'halopéridol, un antipsychotique de première génération, induit une augmentation des niveaux d'expression du récepteur DRD2, alors que Pamisulpride, un antipsychotique de deuxième génération, n'a pas d'effet significatif. De plus, l'halopéridol induit une plus importante augmentation des biomarqueurs du stress oxydatif (carbonylation des protéines, peroxydation lipidique et production de l'anion superoxyde) que l'amisulpride. L'acide lipoïque atténue la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif induit par l'antipsychotique. L'inhibition de la synthèse de catécholamine par l'alpha-méthyl-DL-tyrosine (AMPT) élève l'expression du DRD2 et prévient sa surexpression par les antipsychotiques. Les résultats suggèrent que la surexpression du récepteur DRD2 induite par l'halopéridol est liée au stress oxydatif et proposent des mécanismes potentiels par lesquels l'acide lipoïque peut être considéré comme un agent thérapeutique pour la prévention et le traitement des effets secondaires reliés à l'utilisation des antipsychotiques

Heritable Differences in Catecholamine Signaling Modulate Susceptibility to Trauma and Response to Methylphenidate Treatment: Relevance for PTSD

Alterations in cortical catecholamine signaling pathways can modulate acute and enduring responses to trauma. Heritable variation in catecholamine signaling is produced by a common functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase (COMT), with Val carriers exhibiting greater degradation of catecholamines than Met carriers. Furthermore, it has recently been suggested that drugs enhancing cortical catecholamine signaling may be a new therapeutic approach for posttraumatic stress disorder (PTSD) patients. We hypothesized that heritable differences in catecholamine signaling regulate the behavioral response to trauma, and that methylphenidate (MPD), a drug that preferentially blocks catecholamine reuptake in the prefrontal cortex (PFC), exerts COMT-dependent effects on trauma-induced behaviors. We first examined the contribution of the functional mutation COMTval158met to modulate enduring behavioral responses to predator stress in a unique “humanized” COMTval158met mouse line. Animals were exposed to a predator (cat) for 10 min and enduring avoidance behaviors were examined in the open field, light-dark box, and “trauma-reminder” tests 1–2 weeks later. Second, we examined the efficacy of chronic methylphenidate to reverse predator stress effects and if these effects were modulated by COMTval158met genotype. Mice were exposed to predator stress and began treatment with either saline or methylphenidate (3 mg/kg/day) 1 week after stress until the end of the testing [avoidance behaviors, working memory, and social preference (SP)]. In males, predator stress and COMTval158met had an additive effect on enduring anxiety-like behavior, with Val stressed mice showing the strongest avoidance behavior after stress compared to Met carriers. No effect of COMT genotype was observed in females. Therefore methylphenidate effects were investigated only in males. Chronic methylphenidate treatment reversed the stress-induced avoidance behavior and increased social investigation independently of genotype. Methylphenidate effects on working memory, however, were genotype-dependent, decreasing working memory in non-stressed Met carriers, and improving stress-induced working memory deficit in Val carriers. These results suggest that heritable variance in catecholamine signaling modulates the avoidance response to an acute trauma. This work supports recent human findings that methylphenidate might be a therapeutic alternative for PTSD patients and suggests that methylphenidate effects on anxiety (generalized avoidance, social withdrawal) vs. cognitive (working memory) symptoms may be modulated through COMT-independent and dependent mechanisms, respectively

Overexpression of Forebrain CRH During Early Life Increases Trauma Susceptibility in Adulthood

Although early-life stress is a significant risk factor for developing anxiety disorders, including posttraumatic stress disorder (PTSD), the underlying mechanisms are unclear. Corticotropin releasing hormone (CRH) is disrupted in individuals with PTSD and early-life stress and hence may mediate the effects of early-life stress on PTSD risk. We hypothesized that CRH hyper-signaling in the forebrain during early development is sufficient to increase response to trauma in adulthood. To test this hypothesis, we induced transient, forebrain-specific, CRH overexpression during early-life (pre-puberty, CRHOEdev) in double-mutant mice (Camk2a-rtta2 x tetO-Crh) and tested their behavioral and gene expression responses to the predator stress model of PTSD in adulthood. In one cohort of CRHOEdev exposed and unexposed mice, avoidance and arousal behaviors were examined 7-15 days after exposure to predator stress. In another cohort, gene expression changes in Crhr1, Crhr2, and Fkbp51 in forebrain of CRHOEdev exposed and unexposed mice were examined 7 days after predator stress. CRHOEdev induced robust increases in startle reactivity and reductions in startle inhibition independently of predator stress in both male and female mice. Avoidance behaviors after predator stress were highly dependent on sex and CRHOEdev exposure. Whereas stressed females exhibited robust avoidance responses that were not altered by CRHOEdev, males developed significant avoidance only when exposed to both CRHOEdev and stress. Quantitative real-time-PCR analysis indicated that CRHOEdev unexposed males exhibit significant changes in Crhr2 expression in the amygdala and bed nucleus stria terminalis in response to stress, whereas males exposed to CRHOEdev did not. Similar to CRHOEdev males, females exhibited no significant Crhr2 gene expression changes in response to stress. Cortical Fkbp51 expression was also significantly reduced by stress and CRHOEdev exposure in males, but not in females. These findings indicate that forebrain CRH hyper-signaling in early-life is sufficient to increase enduring effects of adult trauma and attenuate Crhr2 expression changes in response to stress in males. These data support growing evidence for significant sex differences in response to trauma, and support further study of CRHR2 as a candidate mechanism for PTSD risk.Neuropsychopharmacology advance online publication, 9 December 2015; doi:10.1038/npp.2015.338

Differential Regulation of Microtubule Severing by APC Underlies Distinct Patterns of Projection Neuron and Interneuron Migration

Coordinated migration of distinct classes of neurons to appropriate positions leads to the formation of functional neuronal circuitry in the cerebral cortex. Two major classes of cortical neurons, interneurons and projection neurons, utilize distinctly different modes (radial vs. tangential) and routes of migration to arrive at their final positions in the cerebral cortex. Here, we show that adenomatous polyposis coli (APC) modulates microtubule (MT) severing in interneurons to facilitate tangential mode of interneuron migration, but not the glial-guided, radial migration of projection neurons. APC regulates the stability and activity of the MT severing protein p60-katanin in interneurons to promote the rapid remodeling of neuronal processes necessary for interneuron migration. These findings reveal how severing and restructuring of MTs facilitate distinct modes of neuronal migration necessary for laminar organization of neurons in the developing cerebral cortex

Involvement of oxidative stress and development of suicide-related behaviors in schizphrenia : development of two double-hit murine models

L’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie suggère, entre autres, que l’inflammation prénatale sensibilise le cerveau en développement à une atteinte subséquente durant le jeune âge, augmentant le risque de développer la maladie. Pour mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie, nous avons développé un modèle à double atteinte basé sur l’activation immunitaire gestationnelle au polyIC (PIC) suivie d’un stress de contention à l’âge juvénile chez la souris. Un effet additif est observé sur le déficit de l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore (IPP), accompagné d’anomalies oxydatives, dopaminergiques et GABAergiques dans le cortex préfrontal (PFC) et le striatum, chez les souris exposées aux deux atteintes dès l’âge juvénile. À notre connaissance, il s’agit du premier modèle à double atteinte démontrant un déficit de l’IPP dès l’âge pubertaire. De plus, l’acide lipoïque, un antioxydant, prévient les déficits d’IPP et les anomalies neurochimiques du PFC, supportant ainsi l’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie et suggérant que les déficits d’IPP sont associés à des anomalies du PFC. Ce modèle aidera à étudier de nouvelles alternatives thérapeutiques pour le traitement de la schizophénie, spécialement durant la phase prodromale. Sur un autre ordre d’idée, un taux élevé de mortalité par suicide existe chez les patients schizophrènes et les mécanismes pathophysiologiques de ce phénomène demeurent peu compris. Un deuxième modèle à double atteinte a été développé, présentant des comportements associés au risque suicidaire (agressivité, impulsivité, anxiété et perte d’espoir), via le polyIC prénatal suivi de l’isolement social dès le sevrage des souriceaux. Les deux atteintes interagissent pour induire plusieurs comportements de type schizophrénique et associés au risque suicidaire chez les mâles. Le chlorure de lithium, connu pour ses effets de « prévention du suicide » dans la population générale, améliore les composantes comportementales chez les animaux isolés seulement, alors que la clozapine, l’antipsychotique avec le meilleur effet de « prévention du suicide », prévient les anomalies comportementales principalement dans le modèle à double atteinte. Les effets distincts des deux molécules suggèrent que les souris exposées aux deux atteintes modélisent un phénotype distinct de celui des souris seulement isolées. Comme le diagnostic du risque suicidaire chez les patients schizophrènes demeure un défi pour les psychiatres, notre modèle in vivo aidera à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le comportement suicidaire chez ces patients, favorisant ainsi le développement de nouveaux traitements pour cette population vulnérable

Implication du récepteur dopaminergique de type 2 et du stress oxydatif dans le traitement de la schizophrénie

Les antipsychotiques sont des antagonistes du récepteur dopaminergique de type 2 (DRD2) et constituent le principal traitement pharmacologique de la schizophrénie. Le traitement à long-terme par les antipsychotiques peut causer la tolérance au traitement et le développement de la dyskinésie tardive, dont le mécanisme est mal compris et le traitement, insatisfaisant. Il a été démontré que le traitement chronique aux antipsychotiques induit la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif, deux mécanismes associés à la dyskinésie tardive. Le lien entre ces deux phénomènes est mal déterminé. Précédemment, il a été rapporté, dans mon laboratoire d'accueil, que le stress oxydatif, induit par le peroxyde d'hydrogène (H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2]), augmente le niveau du récepteur DRD2 sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'hypothèse de recherche présentée ici est que le stress oxydatif est impliqué dans la surexpression du récepteur DRD2 induite par les antipsychotiques et que l'administration d'un antioxydant peut atténuer cette surexpression. Le projet présenté rapporte ainsi les effets des antipsychotiques sur les niveaux d'expression du récepteur DRD2 et les effets de l'inhibition du stress oxydatif par le traitement de l'acide lipoïque, un antioxydant, sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'halopéridol, un antipsychotique de première génération, induit une augmentation des niveaux d'expression du récepteur DRD2, alors que Pamisulpride, un antipsychotique de deuxième génération, n'a pas d'effet significatif. De plus, l'halopéridol induit une plus importante augmentation des biomarqueurs du stress oxydatif (carbonylation des protéines, peroxydation lipidique et production de l'anion superoxyde) que l'amisulpride. L'acide lipoïque atténue la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif induit par l'antipsychotique. L'inhibition de la synthèse de catécholamine par l'alpha-méthyl-DL-tyrosine (AMPT) élève l'expression du DRD2 et prévient sa surexpression par les antipsychotiques. Les résultats suggèrent que la surexpression du récepteur DRD2 induite par l'halopéridol est liée au stress oxydatif et proposent des mécanismes potentiels par lesquels l'acide lipoïque peut être considéré comme un agent thérapeutique pour la prévention et le traitement des effets secondaires reliés à l'utilisation des antipsychotiques

Current Status of Animal Models of Posttraumatic Stress Disorder: Behavioral and Biological Phenotypes, and Future Challenges in Improving Translation.

Increasing predictability of animal models of posttraumatic stress disorder (PTSD) has required active collaboration between clinical and preclinical scientists. Modeling PTSD is challenging, as it is a heterogeneous disorder with ≥20 symptoms. Clinical research increasingly utilizes objective biological measures (e.g., imaging, peripheral biomarkers) or nonverbal behaviors and/or physiological responses to complement verbally reported symptoms. This shift toward more-objectively measurable phenotypes enables refinement of current animal models of PTSD, and it supports the incorporation of homologous measures across species. We reviewed >600 articles to examine the ability of current rodent models to probe biological phenotypes of PTSD (e.g., sleep disturbances, hippocampal and fear-circuit dysfunction, inflammation, glucocorticoid receptor hypersensitivity) in addition to behavioral phenotypes. Most models reliably produced enduring generalized anxiety-like or depression-like behaviors, as well as hyperactive fear circuits, glucocorticoid receptor hypersensitivity, and response to long-term selective serotonin reuptake inhibitors. Although a few paradigms probed fear conditioning/extinction or utilized peripheral immune, sleep, and noninvasive imaging measures, we argue that these should be incorporated more to enhance translation. Data on female subjects, on subjects at different ages across the life span, or on temporal trajectories of phenotypes after stress that can inform model validity and treatment study design are needed. Overall, preclinical (and clinical) PTSD researchers are increasingly incorporating homologous biological measures to assess markers of risk, response, and treatment outcome. This shift is exciting, as we and many others hope it not only will support translation of drug efficacy from animal models to clinical trials but also will potentially improve predictability of stage II for stage III clinical trials