Nongenomic effects of glucocorticoids

W pracy przedstawiono aktualną wiedzę dotyczącą mechanizmów działania glikokortykosteroidów (GK). Zgodnie z klasycznym modelem działania, określanym jako genomowy, GK wpływają (bezpośrednio lub pośrednio) na transkrypcję i translację genów kodujących mediatory procesu zapalnego. Aktualne badania podkreślają jednak znaczenie nietranskrypcyjnych oddziaływań GK, które ujawniają się szybko - od kilkunastu sekund do kilkunastu minut. W niegenomowym mechanizmie działania GK zasadniczą rolę odgrywają interakcje z receptorami GK zlokalizowanymi w cytoplazmie, ale przede wszystkim w błonie komórkowej, które aktywują wiele szlaków sygnałowych kinaz (MAPK, Src, PI3K) i kanałów jonowych, a także szlaki sygnałowe związane z receptorami sprzężonymi z białkiem G. Udowodniono także przekaz sygnału bez udziału receptora dla GK. Odkrycie niegenomowego mechanizmu GK pozwala lepiej zrozumieć ich przeciwzapalne i immunosupresyjne działanie.The review describes current advances in the knowledge on the mechanisms of glucocorticoid (GC) action. According to the classic genomic model, GCs bind to intracellular receptors and subsequently regulate (directly or indirectly) gene transcription and synthesis of proteins responsible for inflammatory processes. The nongenomic effects of GCs, occur rapidly within seconds or minutes of drug administration, are mediated via a cytosolic but first of all by membrane GC receptors and lead to activation of multiple signal transduction pathways of protein kinases (MAPK, Src, PI3K), cation channels or G protein- -coupled receptors. Nongenomic effects may also occur without receptor involvement. The elucidation of nongenomic actions provides new insights for the understanding of their anti-inflammatory and immunosuppressive GC effects

Nongenomic effects of glucocorticoids, an important mechanism of inhaled glucocorticoids action in asthma

W artykule przeglądowym autorzy przedstawili kliniczne implikacje niegenomowych mechanizmów działania glikokortykosteroidów, ważne także dla wziewnej drogi ich podawania. Te szybkie efekty glikokortykosteroidów wziewnych stanowią istotny element ich korzystnego oddziaływania w leczeniu astmy, szczególnie w zapobieganiu i leczeniu zaostrzeń astmy oraz oddziaływaniu na niektóre składowe remodelingu.Authors describe the clinical implications of nongenomic effects of glucocorticoids, important also for the inhaled drugs. Data suggest that these rapid actions of glucocorticoids are important in the pharmacotherapy of asthma, particularly for prevention and treatment of acute exacerbations. Their influence on remodeling is also considered

The clinical differences of asthma in patients with molds allergy

INTRODUCTION: Bronchial asthma is an increasing problem worldwide. The course of bronchial asthma is dependent on the type of inducing allergens. The differences between the clinical features of asthma in patients with monovalent allergies to molds and with other allergies were explored. MATERIAL AND METHODS: Randomly selected 1910 patients (924 women and 986 men) between 18−86 years in age were analyzed according to type of allergy and asthma. The diagnosis of asthma was confirmed on the basis of GINA criteria, physical examination and spirometry. Allergy diagnosis was confirmed on the basis of medical history, a positive skin prick test and the measurement of serum-specific IgE to inhalant allergens, using an extended profile of mold allergens. RESULTS: Patients with monovalent allergies to molds (4% of analyzed group) had significantly more frequent diagnoses of asthma than patients in the other group (53% vs. 27.1−32.4%, p < 0.05). Patients with allergies to Alternaria alternata had an odds ratio of 2.11 (95%CI: 1.86−2.32) for receiving a diagnosis of bronchial asthma. They had less control over their asthma, which was more severe compared to patients with other allergies. Patients with asthma and allergies to mold had significantly more frequent exacerbation of asthma requiring systemic corticosteroids and/or hospitalization. They used a significantly greater mean daily dose of inhaled steroids compared to other patients. CONCLUSION: Patients with monovalent IgE allergies to molds are at a higher risk for asthma than patients with other allergies. Their asthma is often more intense and less controlled compared to that of patients with other types of allergies.INTRODUCTION: Bronchial asthma is an increasing problem worldwide. The course of bronchial asthma is dependent on the type of inducing allergens. The differences between the clinical features of asthma in patients with monovalent allergies to molds and with other allergies were explored. MATERIAL AND METHODS: Randomly selected 1910 patients (924 women and 986 men) between 18−86 years in age were analyzed according to type of allergy and asthma. The diagnosis of asthma was confirmed on the basis of GINA criteria, physical examination and spirometry. Allergy diagnosis was confirmed on the basis of medical history, a positive skin prick test and the measurement of serum-specific IgE to inhalant allergens, using an extended profile of mold allergens. RESULTS: Patients with monovalent allergies to molds (4% of analyzed group) had significantly more frequent diagnoses of asthma than patients in the other group (53% vs. 27.1−32.4%, p < 0.05). Patients with allergies to Alternaria alternata had an odds ratio of 2.11 (95%CI: 1.86−2.32) for receiving a diagnosis of bronchial asthma. They had less control over their asthma, which was more severe compared to patients with other allergies. Patients with asthma and allergies to mold had significantly more frequent exacerbation of asthma requiring systemic corticosteroids and/or hospitalization. They used a significantly greater mean daily dose of inhaled steroids compared to other patients. CONCLUSION: Patients with monovalent IgE allergies to molds are at a higher risk for asthma than patients with other allergies. Their asthma is often more intense and less controlled compared to that of patients with other types of allergies

Znaczenie bisoprololu w profilaktyce przerostu mięśnia sercowego u chorych leczonych supresyjnie L-tyroksyną po operacji zróżnicowanego raka tarczycy

Introduction: Patients with differentiated thyroid carcinoma have to undergo radical surgical treatment, which includes total thyreoidectomy, radioiodine therapy and a life-time supressive therapy with L-thyroxine. The aim of this study was a prospective evaluation of left ventricular hypertrophy during L supressive-thyroxine treatment in patients treated for differentiated thyroid carcinoma. Material and methods: The examined group comprised 50 patients with differentiated thyroid carcinoma, treated by total thyroidectomy and 131I therapy. Echocardiographic measurements were needed for estimation of left ventricular mass and its index, according to recommendations of American Echocardiography Society. Results: During two-years long supressive therapy we observed a significant rise in left ventricular mass. In woman group left ventricular mass was increased from 168 &#177; 39 g to 204 &#177; 45 g (p < 0.001) and in men from 205 &#177; 60 to 320 &#177; 21 g. Likewise, left ventricular mass index was increased in women group from 96 &#177; 18 g/m&#178; to 116 &#177; 25 g/m&#178; (p < 0.001) and in men group from 107 &#177; 37 g/m&#178; to 158 &#177; 28 g/m&#178;. Simultaneous treatment with bisoprolol caused a regression of left myocardial hypertrophy. Already after 6 months of simultaneous treatment with L-tyroxin and bisoprolol, for left ventricular mass was reduced to normal: in woman 165 &#177; 35 g, and in men to 178 &#177; 38 g. Analogous results were obtained left ventricular mass index. After 6 months it was reduced to 94 &#177; 12 g/m&#178; in woman and in men to 132 &#177; 32 g/m&#178;. Conclusions: 1. In differentiated thyroid cancer patients, treated postoperatively with L-thyroxine supressive therapy, left ventricular hypertrophy is observed already during the first year of supressive therapy and progresses during the next year of treatment. 2 Addition of a beta-adrenergic antagonist to supressive doses of L-thyroxine causes a regression of left ventricular hypertrophy, thus, beta-adrenergic antagonists should be administred in this group of patients. (Pol J Endocrinol 2007; 58 (5): 384-396)Wstęp: Chorzy, u których rozpoznano zróżnicowanego raka tarczycy, należy poddać leczeniu operacyjnemu. Uzupełnieniem leczenia operacyjnego jest leczenie jodem radioaktywnym oraz terapia supresyjnymi dawkami L-tyroksyny. Celem pracy była prospektywna ocena wpływu leczenia supresyjnego na mięsień sercowy u chorych na raka tarczycy w aspekcie jego przerostu i możliwości zapobiegania ujemnym kardiologicznym skutkom tej terapii. Materiał i metody: Badaną grupę stanowiło 50 chorych z rozpoznanym zróżnicowanym rakiem tarczycy. Wszystkim badanym 4-krotnie wykonano badania echokardiograficzne. Na podstawie badania echokardiograficznego obliczono masę, a na jej podstawie indeks masy lewej komory według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego. Oceniono zależności między masą lewej komory a czasem trwania terapii supresyjnej. Wyniki: W czasie 2-letniego leczenia supresyjnego obserwowano stopniowy znamienny statystycznie wzrost masy lewej komory. U kobiet masa lewej komory w ciągu 2 lat podwyższyła się z wartości 168 &#177; 39 g do 204 &#177; 45 g (p < 0,001), a u mężczyzn z 205 &#177; 60 g do 320 &#177; 21 g. Indeks masy lewej komory w czasie 24 miesięcy leczenia u kobiet wzrósł z 96 &#177; 18 g/m&#178; do 116 &#177; 25 g/m&#178; (p < 0,001), a u mężczyzn z 107 &#177; 37 g/m&#178; do 158 &#177; 28 g/m&#178;. Dołączenie wybranej grupie chorych bisoprololu już po 6 miesiącach leczenia supresyjnego umożliwiło uzyskanie regresji przerośniętego mięśnia sercowego. Masa lewej komory u kobiet po 6 miesiącach łącznego stosowania tyroksyny i bisoprololu powróciła do wartości obserwowanych przed operacją, czyli 165 &#177; 35 g (przed operacją 168 &#177; 39 g), a u mężczyzn 178 &#177; 38 g (przed operacją 205 &#177; 60 g). Podobne tendencje dotyczyły indeksu masy lewej komory. Po 6 miesiącach łącznego stosowania supresyjnych dawek tyroksyny i leku blokującego receptor b1-adrenergiczny w sercu uzyskano powrót do wartości indeksu obserwowanych w pierwszym badaniu, przed leczeniem operacyjnym: u kobiet 94 &#177; 12 g/m&#178; (w porównaniu z 96 &#177; 18 g/m&#178;) i odpowiednio u mężczyzn 132 &#177; 32 g/m&#178; (w porównaniu z 107 &#177; 37 g/m&#178;). Wnioski: 1. U chorych na raka tarczycy leczonych pooperacyjnie supresyjnymi dawkami tyroksyny dochodzi do przerostu mięśnia lewej komory już w czasie pierwszego roku leczenia. 2. Dołączenie do supresyjnych dawek tyroksyny leku blokującego receptor b1-adrenergiczny (bisoprolol) w sercu pozwala uzyskać regresję przerośniętego mięśnia sercowego lewej komory. Jest zatem uzasadnione prowadzenie leczenia supresyjnego łącznie z lekiem blokującym receptory b1-adrenergiczne w sercu w celu profilaktyki przerostu mięśnia lewej komory. (Endokrynol Pol 2007; 58 (5): 384-396

Distinct 3D architecture and dynamics of the human HtrA2(Omi) protease and its mutated variants

HtrA2(Omi) protease controls protein quality in mitochondria and plays a major role in apoptosis. Its HtrA2S306A mutant (with the catalytic serine routinely disabled for an X-ray study to avoid self-degradation) is a homotrimer whose subunits contain the serine protease domain (PD) and the regulatory PDZ domain. In the inactive state, a tight interdomain interface limits penetration of both PDZ-activating ligands and PD substrates into their respective target sites. We successfully crystalized HtrA2V226K/S306A, whose active counterpart HtrA2V226K has had higher proteolytic activity, suggesting higher propensity to opening the PD-PDZ interface than that of the wild type HtrA2. Yet, the crystal structure revealed the HtrA2V226K/S306A architecture typical of the inactive protein. To get a consistent interpretation of crystallographic data in the light of kinetic results, we employed molecular dynamics (MD). V325D inactivating mutant was used as a reference. Our simulations demonstrated that upon binding of a specific peptide ligand NH2-GWTMFWV-COOH, the PDZ domains open more dynamically in the wild type protease compared to the V226K mutant, whereas the movement is not observed in the V325D mutant. The movement relies on a PDZ vs. PD rotation which opens the PD-PDZ interface in a lid-like (budding flower-like in trimer) fashion. The noncovalent hinges A and B are provided by two clusters of interfacing residues, harboring V325D and V226K in the C- and N-terminal PD barrels, respectively. The opening of the subunit interfaces progresses in a sequential manner during the 50 ns MD simulation. In the systems without the ligand only minor PDZ shifts relative to PD are observed, but the interface does not open. Further activation-associated events, e.g. PDZ-L3 positional swap seen in any active HtrA protein (vs. HtrA2), were not observed. In summary, this study provides hints on the mechanism of activation of wtHtrA2, the dynamics of the inactive HtrA2V325D, but does not allow to explain an increased activity of HtrA2V226K

The usefulness of assessing the serum levels of S-100 protein in patients with ischemic stroke

Wstęp. W ostatnim okresie opublikowano wiele prac podkreślających konieczność poszukiwania nowych biochemicznych czynników, które obok badania klinicznego oraz badań neuroobrazujących mogłyby pomóc w określeniu stopnia ciężkości udaru niedokrwiennego mózgu, a w konsekwencji w prowadzonym leczeniu i określaniu rokowania. Od kilku lat w związku z nowymi możliwościami terapeutycznymi przy zastosowaniu leczenia neuroprotekcyjnego oraz fibrynolitycznego podkreśla się znaczenie oceny stopnia uszkodzenia mózgu już w pierwszych godzinach wystąpienia choroby. Celem pracy jest ocena stężenia białka S-100 w surowicy krwi u chorych z udarem niedokrwiennym mózgu w zależności od stopnia ciężkości udaru oraz ustalenie wartości diagnostycznej takiej oceny. Materiał i metody. Badaniem objęto 47 chorych z udarem niedokrwiennym mózgu. Rozpoznanie ustalono na podstawie badania klinicznego i tomografii komputerowej wykonywanej po 2. dobie od wystąpienia udaru. Stężenie białka S-100 w surowicy oznaczano w 1. dobie od zachorowania. Stan chorych przy przyjęciu do szpitala oraz po 30 dniach oceniano, stosując Skandynawską Neurologiczną Skalę Udarową, a oceny powrotu funkcji neurologicznych dokonywano, używając wskaźnika Barthel w 14. i 30. dobie po zachorowaniu. Grupę kontrolną stanowiło 10 zdrowych ochotników dobranych pod względem płci i wieku. Oznaczenia wykonano za pomocą metod enzymoimmunologicznych, stosując zestawy komercyjne. Wyniki. W grupie badanej stwierdzono znamiennie statystycznie wyższe stężenia białka S-100 niż w grupie kontrolnej. Wniosek. Białko S-100 jest parametrem o istotnej wartości diagnostycznej.Background. It is important to identify new biochemical markers of strokes to monitor and predict the neurological outcome, as well as to elucidate the multiple molecular mechanisms after ischemic brain infarction. Recently, an elevation of S-100 protein in serum were reported in strokes, but still, different biochemical techniques must be developed as soon as possible in order to help us to improve effective treatment. Modern neuroradiological techniques help to predict the outcome; however, repeating neuroradiological imaging is impractical. The aim of the study was to evaluate the serum levels of S-100 protein after brain infarction in correlation with clinical data and prognosis. Material and methods. S-100 protein serum levels were determined in 47 patients with an acute ischemic brain infarction in the first day (within 12 hours after the onset of symptoms) and sex and age matched control subjects. The clinical status was documented using the Scandinavian Stroke Scale. The functional deficit 4 weeks after stroke onset was scored with the Barthel Index. A cranial computed tomography (CCT) was performed after 2 days. Results. Elevated concentrations of S-100 protein were observed in patients with strokes. The S-100 concentrations in serum were significantly higher in patients with severe neurological deficits at the time of admission and correlated with the functional prognosis. Conclusions. The measurement of S-100 protein in serum is useful to diagnose and predict the outcome in patients after brain infarction

Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis

Intra-nasal glucocorticoids are the most effective drugs available for rhinosinusitis and nasal polyposis treatment. Their effectiveness depends on many factors and not all of them have been well recognized so far. The authors present the basic information on molecular mechanisms of glucocorticoid action, direct and indirect effects of glucocorticoids on transcription of genes encoding inflammatory mediators. They focus on recently proved nongenomic mechanisms which appear quickly, from several seconds to minutes after glucocorticoid administration and discuss clinical implications resulting from this knowledge. Discovery of nongenomic glucocorticoid actions allows for better use of these drugs in clinical practice

Niegenomowy mechanizm działania glikokortykosteroidów

W pracy przedstawiono aktualną wiedzę dotyczącą mechanizmów działania glikokortykosteroidów (GK). Zgodnie z klasycznym modelem działania, określanym jako genomowy, GK wpływają (bezpośrednio lub pośrednio) na transkrypcję i translację genów kodujących mediatory procesu zapalnego. Aktualne badania podkreślają jednak znaczenie nietranskrypcyjnych oddziaływań GK, które ujawniają się szybko—od kilkunastu sekund do kilkunastu minut. W niegenomowym mechanizmie działania GK zasadniczą rolę odgrywają interakcje z receptorami GK zlokalizowanymi w cytoplazmie, ale przede wszystkim w błonie komórkowej, które aktywują wiele szlaków sygnałowych kinaz (MAPK, Src, PI3K) i kanałów jonowych, a także szlaki sygnałowe związane z receptorami sprzężonymi z białkiem G. Udowodniono także przekaz sygnału bez udziału receptora dla GK. Odkrycie niegenomowego mechanizmu GK pozwala lepiej zrozumieć ich przeciwzapalne i immunosupresyjne działanie