Caracteristiques de la liaison in vivo chez la Souris d'un inhibiteur de la capture de dopamine le ("3H)GBR 12783

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L'allaitement maternel ou la norme biologique oubliée

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Interactions médicamenteuses et cytochrome P450 3A4 (étude des reférentiels et application pratique)

Le cytochrome P450 3A4 est le système enzymatique qui métabolise le plus de médicaments dans l'organisme. Il se trouve souvent impliqué dans les interactions pharmacocinétiques, rendant ainsi la connaissance de ses substrats, inducteurs et inhibiteurs d'autant plus indispensable que la polymédication croissante et l'apparition constante de nouvelles molécules augmentent la fréquence de celles-ci. Actuellement la communauté scientifique propose différents référentiels de ces substrats, inducteurs et inhibiteurs avec quelques variabilités selon certains documents. Notre travail a donc consisté à recueillir ces informations dans un tableau récapitulatif afin d'évaluer la fréquence de citation d'une même molécule dans les différents documents. Ce travail a permis également de réaliser une étude pratique sur la fréquence de prescriptions de ces molécules substrats du cytochrome P450 3A4, ainsi que sur la fréquence des interactions retrouvées et leur niveau de gravité.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Les effets anti-H1 intéressants dans les insomnies de maintien : réflexion sur les intérêts comparés de la doxylamine et de la doxépine

International audienceDoxylamine (Donormyl®, Lidene®, Generics) is commonly proposed by pharmacists as a sleeping pill which does not require a prescription. In France, today it is only prescribed for occasional insomnia in adults. In light of knowledge about the role of the histamine H1 inverse agonist drugs in the treatment of insomnia, and specifically the low dose doxepin (3 mg and 6 mg) marketed in the US and Canada (Silenor®), we suggest that the use of doxylamine may be appropriate for treating insomnia in the last third of the night. Better information to the pharmacist on the prescription of this anti-H1 hypnotic would be beneficial to the patient.La doxylamine (Donormyl®, Lidene®, Génériques) est couramment délivrée par les pharmaciens à l’officine comme somnifère. En France il n’est prescrit aujourd’hui que pour traiter les insomnies occasionnelles chez l’adulte. Au vu des avancées sur le rôle des médicaments agonistes inverses du récepteur H1 de l’histamine dans le traitement de l’insomnie, et spécifiquement la doxépine à faible dose (3 mg et 6 mg) commercialisée aux États-Unis et au Canada (Silenor®), nous suggérons que l’emploi de la doxylamine pourrait être utile essentiellement pour traiter des insomnies du dernier tiers de la nuit. Une meilleure information du pharmacien sur le maniement de cet hypnotique anti-H1 serait bénéfique pour la patientèle

Rôle de la mitochondrie dans la cardiotoxicité des xénobiotiques

L'appareil cardiovasculaire est la cible d'innombrables xénobiotiques et la découverte récente des mécanismes impliqués dans leur toxicité a révélé de nombreux mécanismes cardiotoxiques directs délétères et souvent insidieux. L'abondance des mitochondries dans le muscle cardiaque et leur rôle clé dans de nombreuses fonctions cellulaires placent cet organite au centre de nombreux processus physiopathologiques. La mitochondrie est en effet la pierre angulaire de mécanismes cellulaires majeurs tels que par exemple l'énergétique, la vie et aussi la mort cellulaires, ou encore le stress oxydant. L'objectif de ce travail a été de faire une brève synthèse des mécanismes impliquant la mitochondrie au cours de la toxicité cardiaque de quelques xénobiotiques connus : la doxorubine, des inhibiteurs de tyrosine kinases, des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, et des anesthésiques locaux. Ces exemples illustrent la complexité des mécanismes mis en jeu et le rôle clé de la mitochondrie dans les événements qui conduisent à une dysfonction cardiaque. Si les manifestations cliniques sont parfois tardives, les événements moléculaires peuvent être précoces. La prise de conscience de ces effets mitochondriaux et une meilleure connaissance des mécanismes mis en jeu devrait permettre une meilleure évaluation de l'innocuité de nouveaux médicaments au cours de leur développement préclinique, avec l'utilisation de tests spécifiques permettant de cribler rapidement les fonctions mitochondriales clés.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Etude in vitro des interactions médicamenteuses potentielles pour un nouvel anticancereux

Cette thèse décrit la mise en place et le suivi d'une étude in vitro des interactions médicamenteuses potentielles pour un nouvel anticancéreux en développement. Elle retrace les différentes étapes nécessaires à la mise en place d'une telle étude. Ainsi, des recherches bibliographiques ont tout d'abord été réalisées afin de mettre à jour diverses notions utiles à cette étude. Une carte d'identité de la molécule étudiée, la vinflunine, est présentée en introduction. Les connaissances actuelles sur les cytochromes P450, et spécifiquement la famille des cytochromes 3A4, ainsi que sur les Phosphoglycoprotéines (PGP) sont ensuite exposées. Puis des notions d'enzymologie utiles à l'exploitation des résultats d'une étude in vitro des interactions médicamenteuses potentielles pour un nouveau médicament sont explicitées. Ensuite, la méthodologie suivie pour réaliser cette étude in vitro des interactions médicamenteuses est énoncée en deuxième partie.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Genetic rodent models of depression

Are there appropriate rodent models for human depressive disorders? A model that targets a core aspect of depression can become a helpful tool in the analysis of the causes, genetic or environmental, that result in symptoms homologous to those of depressed patients. Rodent models can also allow the study of the pathophysiology of specific behaviors, and can help in predicting therapeutic responses to pharmacological agents. A rodent model of depression should satisfy as many of the three main criteria as possible similar etiology, similar pathophysiology, and similar treatment to the human condition. A wide range of rodent models of depression has been developed so far, including genetic models

Potential therapeutic interest of adenosine A2A receptors in psychiatric disorders

The interest on targeting adenosine A(2A) receptors in the realm of psychiatric diseases first arose based on their tight physical and functional interaction with dopamine D(2) receptors. However, the role of central A(2A) receptors is now viewed as much broader than just controlling D(2) receptor function. Thus, there is currently a major interest in the ability of A(2A) receptors to control synaptic plasticity at glutamatergic synapses. This is due to a combined ability of A(2A) receptors to facilitate the release of glutamate and the activation of NMDA receptors. Therefore, A(2A) receptors are now conceived as a normalizing device promoting adequate adaptive responses in neuronal circuits, a role similar to that fulfilled, in essence, by dopamine. This makes A(2A) receptors particularly attractive targets to manage psychiatric disorders since adenosine may act as go-between glutamate and dopamine, two of the key players in mood processing. Furthermore, A(2A) receptors also control glia function and brain metabolic adaptation, two other emerging mechanisms to understand abnormal processing of mood, and A(2A) receptors are important players in controlling the demise of neurodegeneration, considered an amplificatory loop in psychiatric disorders. Current data only provide an indirect confirmation of this putative role of A(2A) receptors, based on the effects of caffeine (an antagonist of both A(1) and A(2A) receptors) in psychiatric disorders. However, the introduction of A(2A) receptors antagonists in clinics as anti-parkinsonian agents is hoped to bolster our knowledge on the role of A(2A) receptors in mood disorders in the near futur

Adenosine A2A receptors and depression

Adenosine and its analogues have been shown to induce "behavioral despair" in animal models believed to be relevant to depression. Recent data have shown that selective adenosine A2A receptor antagonists (e.g., SCH 58261, ZM241385, and KW6002) or genetic inactivation of the receptor was effective in reversing signs of behavioral despair in the tail suspension and forced swim tests, two screening procedures predictive of antidepressant activity. A2A antagonists were active in the tail suspension test using either mice previously screened for having high immobility scores or mice that were selectively bred for their spontaneous "helplessness" in this test. At stimulant doses, caffeine, a nonselective A1/A2A receptor antagonist, was effective in the forced swim test. The authors have hypothesized that the antidepressant-like effect of selective A2A antagonists is linked to an interaction with dopaminergic transmission, possibly in the frontal cortex. In support of this idea, administration of the dopamine D2 receptor antagonist haloperidol prevented antidepressant-like effects elicited by SCH 58261 in the forced swim test (putatively involving cortex), whereas it had no effect on stimulant motor effects of SCH 58261 (putatively linked to ventral striatum). The interaction profile of caffeine with haloperidol differed markedly from that of SCH 58261 in the forced swim and motor activity tests. Therefore, a clear-cut antidepressant-like effect could not be ascribed to caffeine. In conclusion, available data support the proposition that a selective blockade of the adenosine A2A receptor may be an interesting target for the development of effective antidepressant agents