Analyse des propriétés oncogéniques de cIAP1 : contribution de ses partenaires cdc42 et E2F1

The inhibitor of apoptosis protein cIAP1 (cellular inhibitor of apoptosis protein-1) from the IAP family (Inhibitor of Apoptosis Protein) is an oncogene with an E3 ubiquitin ligase activity. cIAP1 is relocalized from the nucleus to the cytoplasm during the differentiation of many kind of cellular models (macrophages, dendritic cells, colon epithelial cells, hematopoietic stem cells, cardiomyocytes) and this relocalization is associated with a proliferation arrest. The well-known functions of cIAP1 are associated with its cytoplasmic localization, where it regulates the TNFa receptors and NF-?B signaling pathways. However, cIAP1 is mainly expressed in the nucleus on many cell types which is not in accordance with its cell signalling activity. My work identifies a function of cIAP1 in proliferation regulation. cIAP1 interacts with E2F1 transcription factor and favors its recruitment on Cyclins E and A promoters, both involved in G1/S and G2 phases of the cell cycle, which leads to high level of transcript and protein expression of these two targets. It seems that cIAP1 regulates the cellular proliferation and is important for the balance between proliferation and differentiation, two mechanisms tightly connected in cells. In a second work, we showed that cIAP1 is critical for actin cytoskeleton modification upon TNF-a treatment. In fibroblasts, TNF-a induce filipodia formation, a process regulated by cdc42. Our work showed that cIAP1, when associated with its partner TRAF2, interact and control cdc42 activation, a member of Rho GTPases protein family. We also observed that cIAP1 regulates HRas driven oncogenic transformation and increases the motility and invasiveness of the cells. These new functions of cIAP1 in the control of transcription factor and cell cytoskeleton could be important for its oncogenic properties.La protéine cIAP1 (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein-1) de la famille des IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) est un oncogène avec une activité E3 ubiquitine ligase. Au cours de la différenciation de nombreux modèles cellulaires (macrophages, cellules dendritiques, cellules épithéliales du colon, cellules souches hématopoïetiques, cardiomyocytes), cIAP1 sort du noyau pour se relocaliser dans le cytoplasme, cette relocalisation étant associée à un arrêt de prolifération. La plupart des fonctions connues de cIAP1 sont liées à sa localisation cytoplasmique où il est un régulateur important des voies de signalisation des récepteurs du TNF-a et de NF-?B. Cependant, cIAP1 est principalement exprimée dans le noyau de différents types cellulaires ce qui n’est pas en accord avec son rôle dans la signalisation cellulaire. Mon travail de thèse a permis d’identifier un rôle de cIAP1 dans la prolifération cellulaire. cIAP1 interagit avec le facteur de transcription E2F1 et favorise son recrutement sur les promoteurs des Cycline E et A impliquées dans les transitions G1/S et G2 du cycle cellulaire, ce qui augmente l’expression des transcrits et des protéines de ces deux cibles. Il semblerait que par cette activité, cIAP1 régule la prolifération des cellules et soit important dans l’équilibre entre la prolifération et la différenciation, deux mécanismes cellulaires étroitement liés. Dans un second travail, nous avons montré que cAIP1 est déterminant dans le remodelage du cytosquelette d’actine en réponse au TNF-a. Dans les fibroblastes, le TNF-a induit la formation de fines protrusions membranaires riches en actine appelées filipodes, cette formation étant régulée par cdc42. Mes travaux ont montrés que cIAP1, associé à son partenaire historique TRAF2, régule la formation de ces filipodes. Il est capable d’interagir directement avec la RhoGTPase Cdc42 et de contrôler son activation après un traitement par le TNF- a, mais aussi par l’EGF. De plus, cIAP1 régule également la transformation oncogénique par HRas en augmentant les propriétés invasives et migratoires des cellules. Ces nouvelles fonctions de cIAP1 pourraient contribuer à ses propriétés oncogéniques

Regulation of Apoptosis by Inhibitors of Apoptosis (IAPs)

Inhibitors of Apoptosis (IAPs) are a family of proteins with various biological functions including regulation of innate immunity and inflammation, cell proliferation, cell migration and apoptosis. They are characterized by the presence of at least one N-terminal baculoviral IAP repeat (BIR) domain involved in protein-protein interaction. Most of them also contain a C-terminal RING domain conferring an E3-ubiquitin ligase activity. In drosophila, IAPs are essential to ensure cell survival, preventing the uncontrolled activation of the apoptotic protease caspases. In mammals, IAPs can also regulate apoptosis through controlling caspase activity and caspase-activating platform formation. Mammalian IAPs, mainly X-linked IAP (XIAP) and cellular IAPs (cIAPs) appeared to be important determinants of the response of cells to endogenous or exogenous cellular injuries, able to convert the survival signal into a cell death-inducing signal. This review highlights the role of IAP in regulating apoptosis in Drosophila and Mammals

cIAP1 oncogenic properties analysis : contribution of its partners cdc42 and E2F1

La protéine cIAP1 (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein-1) de la famille des IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) est un oncogène avec une activité E3 ubiquitine ligase. Au cours de la différenciation de nombreux modèles cellulaires (macrophages, cellules dendritiques, cellules épithéliales du colon, cellules souches hématopoïetiques, cardiomyocytes), cIAP1 sort du noyau pour se relocaliser dans le cytoplasme, cette relocalisation étant associée à un arrêt de prolifération. La plupart des fonctions connues de cIAP1 sont liées à sa localisation cytoplasmique où il est un régulateur important des voies de signalisation des récepteurs du TNF-a et de NF-?B. Cependant, cIAP1 est principalement exprimée dans le noyau de différents types cellulaires ce qui n’est pas en accord avec son rôle dans la signalisation cellulaire. Mon travail de thèse a permis d’identifier un rôle de cIAP1 dans la prolifération cellulaire. cIAP1 interagit avec le facteur de transcription E2F1 et favorise son recrutement sur les promoteurs des Cycline E et A impliquées dans les transitions G1/S et G2 du cycle cellulaire, ce qui augmente l’expression des transcrits et des protéines de ces deux cibles. Il semblerait que par cette activité, cIAP1 régule la prolifération des cellules et soit important dans l’équilibre entre la prolifération et la différenciation, deux mécanismes cellulaires étroitement liés. Dans un second travail, nous avons montré que cAIP1 est déterminant dans le remodelage du cytosquelette d’actine en réponse au TNF-a. Dans les fibroblastes, le TNF-a induit la formation de fines protrusions membranaires riches en actine appelées filipodes, cette formation étant régulée par cdc42. Mes travaux ont montrés que cIAP1, associé à son partenaire historique TRAF2, régule la formation de ces filipodes. Il est capable d’interagir directement avec la RhoGTPase Cdc42 et de contrôler son activation après un traitement par le TNF- a, mais aussi par l’EGF. De plus, cIAP1 régule également la transformation oncogénique par HRas en augmentant les propriétés invasives et migratoires des cellules. Ces nouvelles fonctions de cIAP1 pourraient contribuer à ses propriétés oncogéniques.The inhibitor of apoptosis protein cIAP1 (cellular inhibitor of apoptosis protein-1) from the IAP family (Inhibitor of Apoptosis Protein) is an oncogene with an E3 ubiquitin ligase activity. cIAP1 is relocalized from the nucleus to the cytoplasm during the differentiation of many kind of cellular models (macrophages, dendritic cells, colon epithelial cells, hematopoietic stem cells, cardiomyocytes) and this relocalization is associated with a proliferation arrest. The well-known functions of cIAP1 are associated with its cytoplasmic localization, where it regulates the TNFa receptors and NF-?B signaling pathways. However, cIAP1 is mainly expressed in the nucleus on many cell types which is not in accordance with its cell signalling activity. My work identifies a function of cIAP1 in proliferation regulation. cIAP1 interacts with E2F1 transcription factor and favors its recruitment on Cyclins E and A promoters, both involved in G1/S and G2 phases of the cell cycle, which leads to high level of transcript and protein expression of these two targets. It seems that cIAP1 regulates the cellular proliferation and is important for the balance between proliferation and differentiation, two mechanisms tightly connected in cells. In a second work, we showed that cIAP1 is critical for actin cytoskeleton modification upon TNF-a treatment. In fibroblasts, TNF-a induce filipodia formation, a process regulated by cdc42. Our work showed that cIAP1, when associated with its partner TRAF2, interact and control cdc42 activation, a member of Rho GTPases protein family. We also observed that cIAP1 regulates HRas driven oncogenic transformation and increases the motility and invasiveness of the cells. These new functions of cIAP1 in the control of transcription factor and cell cytoskeleton could be important for its oncogenic properties

Le Paléolithique en République de Djibouti : nouvelles recherches

Numerous palaeolithic sites exist in the Republic of Djibouti. Some of them have already been the subject of publications. Since 1985, researchers from the Archaeological and Paleontological Mission, with the aid of ISERST, have been prospecting in the AH Sabieh, Obock and Gobaad regions, and have carried out excavations in different Old Stone Age and Middle Stone age sites. The various phases of the East African Palaeolithic are found in this country, with many similar technical and typological features, although the lithic tools do also indicate possible regional differences.La République de Djibouti recèle de nombreux sites paléolithiques dont certains ont donné lieu à quelques publications. Depuis 1985, les chercheurs de la mission archéologique et paléontologique ont prospecté, avec le concours de l'ISERST, les régions d'Ali Sabieh, d'Obock et du Gobaad. Ils ont effectué plusieurs sondages et fouilles dans quelques sites du Paléolithique inférieur et moyen : on retrouve dans ce pays, les diverses phases du Paléolithique d'Afrique orientale, avec de nombreux caractères techniques et typologiques similaires bien que non dépourvus d'un certain régionalisme.Berthelet Arlette, Boisaubert Jean-Luc, Chavaillon Jean. Le Paléolithique en République de Djibouti : nouvelles recherches. In: Bulletin de la Société préhistorique française, tome 89, n°8, 1992. pp. 238-246

The Inhibitor of Apoptosis (IAPs) in Adaptive Response to Cellular Stress

Cells are constantly exposed to endogenous and exogenous cellular injuries. They cope with stressful stimuli by adapting their metabolism and activating various “guardian molecules.” These pro-survival factors protect essential cell constituents, prevent cell death, and possibly repair cellular damages. The Inhibitor of Apoptosis (IAPs) proteins display both anti-apoptotic and pro-survival properties and their expression can be induced by a variety of cellular stress such as hypoxia, endoplasmic reticular stress and DNA damage. Thus, IAPs can confer tolerance to cellular stress. This review presents the anti-apoptotic and survival functions of IAPs and their role in the adaptive response to cellular stress. The involvement of IAPs in human physiology and diseases in connection with a breakdown of cellular homeostasis will be discussed

Les IAP au cœur de la signalisation NF-κB

La fonction des IAP (inhibitors of apoptosis proteins) a longtemps été restreinte à une inhibition de l’apoptose, en raison de leur capacité à lier directement certaines caspases. La mise en évidence d’altérations de l’expression de ces protéines dans des échantillons tumoraux en a fait des cibles privilégiées pour les traitements anticancéreux. De nombreuses molécules ont été développées dans le but d’inhiber la capacité de liaison des IAP avec les caspases. De façon inattendue, ces molécules altèrent considérablement la signalisation NF-κB. Dans cette revue, nous discuterons des travaux récents montrant un rôle central de cIAP1, cIAP2 et XIAP dans la régulation des voies de signalisation conduisant à une activation de NF-κB

Dépistage infirmier de la consommation de substances psychoactives

International audienceIntroductionLe dépistage de la consommation des substances psychoactives (SPA) en milieu de travail est une préoccupation des services de santé au travail et constitue un des points du dossier médical de santé au travail (DMST) développé selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS).ObjectifsLa faisabilité de la réalisation d’un questionnaire spécifique par le personnel infirmier du travail a été évaluée dans le cadre des consultations infirmières (IDE) et lors de l’accueil par l’IDE des agents lors de leur visite médicale du travail.Matériel et méthodesDurant 2 mois, le questionnaire développé par l’OMS (ASSIST, version 3) devait être utilisé lors de toutes les visites médicales du travail d’un service de santé universitaire francilien. Ces consultations étaient programmées soit pour le médecin soit pour l’IDE. Après analyse des réponses, une consultation médicale était envisagée pour intervention brève ou réévaluation. Les apports obtenus par le questionnaire spécifique et le questionnement par le DMST ont été comparés.RésultatsSur 20 consultations IDE et 66 accueils par l’IDE d’agents venant pour des consultations médicales du travail, respectivement 7 (35 %) et 3 (4,5 %) questionnaires ASSIST ont été pratiqués, plutôt en début de vacation et en fin de consultation. Les raisons de ne pas faire passer l’ASSIST par l’IDE ont été : les agents venant en consultation médicale, du fait de la durée de passation (entre 5 et 10 minutes selon les réponses, versus 3 minutes avec le DMST), la durée de la consultation pour le patient précédent ou le retard pris dans les consultations. Lors de la consultation médicale, la consommation problématique de SPA a été discutée quand elle avait été abordée par l’IDE et sinon la consommation de SPA a été explorée par les questions du DMST. L’intérêt du questionnaire s’est révélé rapidement pour l’IDE lors de ses entretiens lors de l’ouverture du DMST, dans son utilisation secondaire, en appui des questions systématiques, dans la façon d’aborder le sujet et d’obtenir l’adhésion de l’agent à discuter de cette problématique et de réaliser une intervention brève qui a été réitérée lors de la consultation médicale.ConclusionL’ASSIST a permis à l’IDE d’acquérir de l’expérience, d’avoir moins d’appréhension dans l’abord de la consommation de SPA et d’être en capacité de cibler les agents justifiant de bénéficier d’une intervention brève et de l’effectuer, ce qui n’était pas prévu initialement

Human Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B): From Structure to Clinical Inhibitor Perspectives

Phosphorylation is an essential process in biological events and is considered critical for biological functions. In tissues, protein phosphorylation mainly occurs on tyrosine (Tyr), serine (Ser) and threonine (Thr) residues. The balance between phosphorylation and dephosphorylation is under the control of two super enzyme families, protein kinases (PKs) and protein phosphatases (PPs), respectively. Although there are many selective and effective drugs targeting phosphokinases, developing drugs targeting phosphatases is challenging. PTP1B, one of the most central protein tyrosine phosphatases (PTPs), is a key player in several human diseases and disorders, such as diabetes, obesity, and hematopoietic malignancies, through modulation of different signaling pathways. However, due to high conservation among PTPs, most PTP1B inhibitors lack specificity, raising the need to develop new strategies targeting this enzyme. In this mini-review, we summarize three classes of PTP1B inhibitors with different mechanisms: (1) targeting multiple aryl-phosphorylation sites including the catalytic site of PTP1B; (2) targeting allosteric sites of PTP1B; (3) targeting specific mRNA sequence of PTP1B. All three types of PTP1B inhibitors present good specificity over other PTPs and are promising for the development of efficient small molecules targeting this enzyme

From transglutaminases (TGs) to arylamine N-acetyltransferases (NATs): Insight into the role of a spatially conserved aromatic amino acid position in the active site of these two families of enzymes

International audienceTransglutaminases (TG) and arylamine N-acetyltransferases (NAT) are important family of enzymes. Although they catalyze different reactions and have distinct structures, these two families of enzymes share a spatially conserved catalytic triad (Cys, His, Asp residues). In active TGs, a conserved Trp residue located close to the triad cysteine is crucial for catalysis through stabilization of transition states. Here, we show that in addition to sharing a similar catalytic triad with TGs, functional NAT enzymes also possess in their active site an aromatic residue (Phe, Tyr or Trp) occupying a structural position similar to the Trp residue of active TGs. More importantly, as observed in active TGs, our data indicates that in functional NAT enzymes this conserved aromatic residue is also involved in stabilization of transition states. These results thus indicate that in addition to the three triad residues, these two families of enzymes also share a spatially conserved aromatic amino acid position important for catalysis. Identification of residues involved in the stabilization of transition states is important to develop potent inhibitors. Interestingly, NAT enzymes have been shown as potential targets of clinical interest. (C) 2020 Elsevier Inc. All rights reserved