Therapeutic hypothermia and mitochondrial permeability transition in the post-cardiac arrest syndrome

L’arrêt cardiaque (AC) est un problème de santé publique dont la mortalité reste très élevée malgré les progrès de la réanimation. La majorité des décès à distance de la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) initiale est la conséquence du syndrome post‑AC provoqué par les lésions cellulaires d'ischémie-reperfusion (I/R) qui touchent principalement le cœur et le cerveau. L’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (PTP), en lien avec la cyclophiline D (CypD), est un déterminant majeur des lésions d'I/R. L’hypothermie thérapeutique est le seul traitement adjuvant de la RCP qui a démontré un bénéfice sur la survie des patients en limitant le syndrome post-AC. Ses mécanismes d’action complexes ne sont que partiellement compris. Dans ce travail de thèse, nous avons, dans un premier temps, utilisé notre modèle d'AC chez le lapin pour étudier les mécanismes mitochondriaux de l’hypothermie thérapeutique. Notre modèle a d'abord permis de mettre en évidence le rôle important joué par la température dans la gravité du syndrome post‑AC et les effets protecteurs de l’hypothermie sur le cœur et le cerveau. Notre travail montre également que l'hypothermie inhibe l’ouverture du PTP par un mécanisme dépendant de la CypD et agit sur une voie de signalisation cellulaire. Nous avons, dans un second temps, mis au point un nouveau modèle d'AC chez la souris déficiente en CypD montrant que l'inhibition complète du mécanisme dépendant de la CypD d'ouverture du PTP améliore le succès de la RCP ainsi que le pronostic à long terme des animaux traités par hypothermie thérapeutique. Ainsi, nos travaux contribuent à identifier les mécanismes d'action mitochondriaux de l’hypothermie thérapeutique ainsi que des pistes pour améliorer le pronostic des patients après un AC réaniméDespite advances in resuscitation science, mortality after cardiac arrest (CA) remains very high. A substantial proportion of cardiac arrest deaths occur in patients following successful resuscitation and can be attributed to the development of post-CA syndrome caused by cellular ischemia-reperfusion (I/R) injury that primarily affect heart and brain cells. The opening of the mitochondrial permeability transition pore (PTP), promoted by cyclophilin D (CypD), is a major determinant of I/R injuries. Therapeutic hypothermia is the only adjuvant therapy to cardiopulmonary resuscitation (CPR) known to improve survival by limiting the post-AC syndrome. The mechanisms of action of therapeutic hypothermia are still poorly understood. In this present work, we used our model of CA in rabbit to study the role of the PTP in the mechanisms of action of therapeutic hypothermia. Our model first highlighted the important role played by temperature in the severity of post-AC syndrome and the protective effects of hypothermia on heart and brain injuries. Our work also determined that hypothermia inhibited PTP opening by a CypD-dependent mechanism and acted on a pro-survival signaling pathway. We then developed a new CA model using CypD-deficient mice showing that complete inhibition of the CypD-dependent mechanism of PTP opening improved success of CPR and long-term survival of hypothermia-treated animals. Thus, our work contributes to identifying the mitochondrial mechanisms of action of therapeutic hypothermia and ways to improve the prognosis of patients after C

Hypothermie thérapeutique et transition de perméabilité mitochondriale dans le syndrome post-arrêt cardiaque

Despite advances in resuscitation science, mortality after cardiac arrest (CA) remains very high. A substantial proportion of cardiac arrest deaths occur in patients following successful resuscitation and can be attributed to the development of post-CA syndrome caused by cellular ischemia-reperfusion (I/R) injury that primarily affect heart and brain cells. The opening of the mitochondrial permeability transition pore (PTP), promoted by cyclophilin D (CypD), is a major determinant of I/R injuries. Therapeutic hypothermia is the only adjuvant therapy to cardiopulmonary resuscitation (CPR) known to improve survival by limiting the post-AC syndrome. The mechanisms of action of therapeutic hypothermia are still poorly understood. In this present work, we used our model of CA in rabbit to study the role of the PTP in the mechanisms of action of therapeutic hypothermia. Our model first highlighted the important role played by temperature in the severity of post-AC syndrome and the protective effects of hypothermia on heart and brain injuries. Our work also determined that hypothermia inhibited PTP opening by a CypD-dependent mechanism and acted on a pro-survival signaling pathway. We then developed a new CA model using CypD-deficient mice showing that complete inhibition of the CypD-dependent mechanism of PTP opening improved success of CPR and long-term survival of hypothermia-treated animals. Thus, our work contributes to identifying the mitochondrial mechanisms of action of therapeutic hypothermia and ways to improve the prognosis of patients after CAL’arrêt cardiaque (AC) est un problème de santé publique dont la mortalité reste très élevée malgré les progrès de la réanimation. La majorité des décès à distance de la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) initiale est la conséquence du syndrome post‑AC provoqué par les lésions cellulaires d'ischémie-reperfusion (I/R) qui touchent principalement le cœur et le cerveau. L’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (PTP), en lien avec la cyclophiline D (CypD), est un déterminant majeur des lésions d'I/R. L’hypothermie thérapeutique est le seul traitement adjuvant de la RCP qui a démontré un bénéfice sur la survie des patients en limitant le syndrome post-AC. Ses mécanismes d’action complexes ne sont que partiellement compris. Dans ce travail de thèse, nous avons, dans un premier temps, utilisé notre modèle d'AC chez le lapin pour étudier les mécanismes mitochondriaux de l’hypothermie thérapeutique. Notre modèle a d'abord permis de mettre en évidence le rôle important joué par la température dans la gravité du syndrome post‑AC et les effets protecteurs de l’hypothermie sur le cœur et le cerveau. Notre travail montre également que l'hypothermie inhibe l’ouverture du PTP par un mécanisme dépendant de la CypD et agit sur une voie de signalisation cellulaire. Nous avons, dans un second temps, mis au point un nouveau modèle d'AC chez la souris déficiente en CypD montrant que l'inhibition complète du mécanisme dépendant de la CypD d'ouverture du PTP améliore le succès de la RCP ainsi que le pronostic à long terme des animaux traités par hypothermie thérapeutique. Ainsi, nos travaux contribuent à identifier les mécanismes d'action mitochondriaux de l’hypothermie thérapeutique ainsi que des pistes pour améliorer le pronostic des patients après un AC réanim

Mécanismes mitochondriaux de l'hypothermie thérapeutique dans la prévention du syndrome post-arrêt cardiaque (étude expérimentale)

L'hypothermie thérapeutique (HT) à 32C-34 oc est le seul traitement adjuvant de la réanimation cardio-pulmonaire améliorant la survie et le pronostique neurologique des patients victimes d'un arrêt cardiaque (AC). Néanmoins, les mécanismes protecteurs de I'HT restent méconnus. L'AC réanimé, modèle extrême d'ischémiereperfusion, entraîne un syndrome post-AC caractérisé par une défaillance myocardique et neurologique. Il provoque des destructions cellulaires au moment de la reperfusion par l'ouverture d'un méga canal appelé pore de transition de perméabilité mitochondrial (PTP). Cette ouverture peut être inhibée pharmacologiquement par l'administration intraveineuse d'un dérivé non immunosuppresseur de la cyclosporine A (NIM811). Nous avons fait l'hypothèse, dans notre travail de thèse, que I'HT, appliquée au moment de la reperfusion, pouvait limiter la survenue du syndrome post-AC en inhibant l'ouverture du PTP. Sur un modèle d'AC asphyxique chez le lapin, I'HT limitait de façon significative la défaillance cardio-vasculaire et neurologique. L'HT limitait également de façon significative la hausse des marqueurs de lésions cellulaires. Enfin, I'HT préservait la phosphorylation oxydative et limitait la susceptibilité d'ouverture du pore. Une protection similaire était obtenue avec la NIM811. L'HT et la NIM811 n'avaient pas d'effet additif. En conclusion, I'HT limite, dans notre modèle, le syndrome post-AC en prévenant la dysfonction mitochondrialeLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Minor changes in core temperature prior to cardiac arrest influence outcomes: an experimental study

Aim: To investigate whether slight variations in core temperature prior to cardiac arrest (CA) influence short-term outcomes and mitochondrial functions.Methods and Materials: Three groups of New Zealand White rabbits (n = 12/group) were submitted to 15 minutes of CA at 38 degrees C (T-38 group), 39 degrees C (T-39), or 40 degrees C (T 40) and 120 minutes of reperfusion. A Sham-operated group (n = 6) underwent only surgery. Restoration of spontaneous circulation (ROSC), survival, hemodynamics, and pupillary reactivity were recorded. Animals surviving to the end of the observation period were euthanized to assess fresh brain and heart mitochondrial functions (permeability transition and oxidative phosphorylation). Markers of brain and heart damages were also measured.Results: The duration of asphyxia required to induce CA was significantly lower in the T-40 group when compared to the T-38 group (P 80% in all groups (P = nonsignificant [ns]). Survival significantly differed among the T-38, T-39, and T-40 groups: 10 (83%) of 12, 7 (58%) of 12, and 4 (33%) of 12, respectively (log-rank test, P = .027). At the end of the protocol, none of the animals in the T-40 group had pupillary reflexes compared to 8 (67%) of 12 in the T-38 group (P < .05). Troponin and protein S100B were significantly higher in the T-40 versus T-38 group (P < .05). Cardiac arrest significantly impaired both inner mitochondrial membrane integrity and oxidative phosphorylation in all groups. Brain mitochondria disorders were significantly more severe in the T-40 group compared to the T-38 group (P < .05).Conclusion: Small changes in body temperature prior to asphyxial CA significantly influence brain mitochondrial functions and short-term outcomes in rabbits

Reassessment of mitochondrial cyclophilin D as a target for improving cardiac arrest outcomes in the era of therapeutic hypothermia

International audienceUncertainty exists regarding whether cyclophilin D (CypD), a mitochondrial matrix protein that plays a key role in ischemia-reperfusion injury, can be a pharmacological target for improving outcomes after cardiac arrest (CA), especially when therapeutic hypothermia is used. Using CypD knockout mice (CypD−/−), we investigated the effects of loss of CypD on short-term and medium-term outcomes after CA. CypD−/− mice or their wild-type (WT) littermates underwent either 5-minute CA followed by resuscitation with/without hypothermia at 33-34 C (targeted temperature reached within minutes after resuscitation), or a sham procedure. Brain and cardiac injury were assessed using echocardiography, neurological scores, MRI and biomarkers. Seven-day survival was compared using Kaplan-Meier estimates. The rate of restoration of spontaneous circulation was significantly higher in CypD−/− mice (with shorter cardiac massage duration) than in WT mice (p<0.05). Loss of CypD significantly attenuated CA-induced release of troponin and S100ß protein, and limited myocardial dysfunction at 150 minutes after CA. Loss of CypD combined with hypothermia led to the best neurological and MRI scores at 24 hours and highest survival rates at 7 days compared to other groups (p<0.05). In animals successfully resuscitated, loss of CypD had no benefits on day-7 survival while hypothermia was highly protective. Pharmacological inhibition of CypD with cyclosporine A combined with hypothermia provided similar day-7 survival than loss of CypD combined with hypothermia. CypD is a viable target to improve success of cardiopulmonary resuscitation but its inhibition is unlikely to improve long-term outcomes, unless therapeutic hypothermia is associated

Fast therapeutic hypothermia prevents post-cardiac arrest syndrome through cyclophilin D-mediated mitochondrial permeability transition inhibition

International audienc