Multiplicity of tests, and sample size determination of clinical trials

Ce travail a eu pour objectif de répondre aux problématiques inhérentes aux tests multiples dans le contexte des essais cliniques. A l’heure actuelle un nombre croissant d’essais cliniques ont pour objectif d’observer l’effet multifactoriel d’un produit, et nécessite donc l’utilisation de co-critères de jugement principaux. La significativité de l’étude est alors conclue si et seulement si nous observons le rejet d’au moins r hypothèses nulles parmi les m hypothèses nulles testées. Dans ce contexte, les statisticiens doivent prendre en compte la multiplicité induite par cette pratique. Nous nous sommes consacrés dans un premier temps à la recherche d’une correction exacte pour l’analyse des données et le calcul de taille d’échantillon pour r = 1. Puis nous avons travaillé sur le calcul de taille d’´echantillon pour toutes valeurs de r, quand les procédures en une étape, ou les procédures séquentielles sont utilisées. Finalement nous nous sommes intéressés à la correction du degré de signification engendré par la recherche d’un codage optimal d’une variable explicative continue dans un modèle linéaire généraliséThis work aimed to meet multiple testing problems in clinical trials context. Nowadays, in clinical research it is increasingly common to define multiple co-primary endpoints in order to capture a multi-factorial effect of the product. The significance of the study is concluded if and only if at least r null hypotheses are rejected among the m null hypotheses. In this context, statisticians need to take into account multiplicity problems. We initially devoted our work on exact correction of the multiple testing for data analysis and sample size computation, when r = 1. Then we worked on sample size computation for any values of r, when stepwise and single step procedures are used. Finally we are interested in the correction of significance level generated by the search for an optimal coding of a continuous explanatory variable in generalized linear model

Multiplicity of tests, and sample size determination of clinical trials

Ce travail a eu pour objectif de répondre aux problématiques inhérentes aux tests multiples dans le contexte des essais cliniques. A l’heure actuelle un nombre croissant d’essais cliniques ont pour objectif d’observer l’effet multifactoriel d’un produit, et nécessite donc l’utilisation de co-critères de jugement principaux. La significativité de l’étude est alors conclue si et seulement si nous observons le rejet d’au moins r hypothèses nulles parmi les m hypothèses nulles testées. Dans ce contexte, les statisticiens doivent prendre en compte la multiplicité induite par cette pratique. Nous nous sommes consacrés dans un premier temps à la recherche d’une correction exacte pour l’analyse des données et le calcul de taille d’échantillon pour r = 1. Puis nous avons travaillé sur le calcul de taille d’´echantillon pour toutes valeurs de r, quand les procédures en une étape, ou les procédures séquentielles sont utilisées. Finalement nous nous sommes intéressés à la correction du degré de signification engendré par la recherche d’un codage optimal d’une variable explicative continue dans un modèle linéaire généraliséThis work aimed to meet multiple testing problems in clinical trials context. Nowadays, in clinical research it is increasingly common to define multiple co-primary endpoints in order to capture a multi-factorial effect of the product. The significance of the study is concluded if and only if at least r null hypotheses are rejected among the m null hypotheses. In this context, statisticians need to take into account multiplicity problems. We initially devoted our work on exact correction of the multiple testing for data analysis and sample size computation, when r = 1. Then we worked on sample size computation for any values of r, when stepwise and single step procedures are used. Finally we are interested in the correction of significance level generated by the search for an optimal coding of a continuous explanatory variable in generalized linear model

Métastases digestives des carcinomes bronchiques non à petites cellules (à propos de cinq cas)

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Molybdenum Occupational Study in a French Cohort of Workers

International audienceAbstract Objectives Occupational exposure to molybdenum has been poorly documented to date. Here, we present a retrospective study evaluating urinary molybdenum concentration before and after shift over a period of 2 years in exposed workers. Methods This retrospective study was conducted across eight industrial sites in France and included all workers undergoing medical follow-up for occupational molybdenum exposure. A mean of six sequential samples (before and after shift) was performed for each worker. The urinary molybdenum concentration was determined using a validated method of inductively coupled plasma-mass spectrometry. A mixed linear model was built and linear regression was used to verify the extent to which the urinary molybdenum concentration depends on the age of the workers and the sampling period. Additionally, an analysis based on individual trajectory was also performed. Results Seventy-seven workers were included in the present study. Post-shift urinary molybdenum concentrations were significantly higher than pre-shift values [median (95th percentile) 37.9 (91.1), versus 60.6 (190.0) µg g−1 creatinine, respectively, P < 0.009]. No accumulation of molybdenum over time was observed. The urinary molybdenum concentrations were not influenced by age. Four workers presented high post-shift values as a result of not adhering to protection measures (maxima of 529.8, 359.7, 386.3, and 1459.7 µg g−1 creatinine, respectively). Conclusions To our knowledge, this is the first study of occupational molybdenum exposure in France to include an individual trajectory analysis. No accumulation of molybdenum was seen but high post-shift molybdenum urinary concentrations were observed for some workers. The study emphasizes the importance of molybdenum monitoring in exposed workers

Power and sample size determination in clinical trials with multiple primary continuous correlated end points

The use of two or more primary correlated endpoints is becoming increasingly common. A mandatory approach when analyzing data from such clinical trials is to control the family-wise error rate (FWER). In this context, we provide formulas for computation of sample size and for data analysis. Two approaches are discussed: an individual method based on a union–intersection procedure and a global procedure, based on a multivariate model that can take into account adjustment variables. These methods are illustrated with simulation studies and applications. An R package known as rPowerSampleSize is also available

Assessment of the Compliance of Cystitis Management According to French Recommendations through the Analysis of Prescriptions Collected in Community Pharmacies

Urinary tract infections, especially cystitis, are common infections; they are the second most prevalent cause of antibiotic prescriptions in community pharmacies. To reduce antimicrobial resistance, guidelines are revised regularly. This study aims to assess compliance between prescriptions collected in community pharmacies and French cystitis guidelines. A treatment is considered compliant if the nature, dosage, and duration of the antibiotics are correct. Only women aged 18–65 years with a diagnosis of cystitis were eligible. The participation of 16 pharmacies resulted in 303 prescriptions. Most infections were classified as uncomplicated cystitis (79.2%), general practitioners were the prescribers in more than 9 out of 10 cases, and fosfomycin trometamol was the antibiotic dispensed for 1 in 2 women. An average compliance of 66% was observed, but with disparities according to the type of cystitis. Two-thirds of cases of uncomplicated cystitis and recurrent cystitis followed the recommendations, whereas only 15% of cystitis cases that were at risk of complication did so. The inclusion of a urine examination in uncomplicated cystitis decreased the overall compliance rate to 5.8%. These results show the essential role played by pharmacists; they are the last line of defence before dispensing antibiotics. They must know the recommendations in order to apply them

Validation of risk assessment models predicting venous thromboembolism in acutely ill medical inpatients: a cohort study.

BACKGROUND As hospital-acquired venous thromboembolism (VTE) represents a frequent cause of preventable deaths in medical inpatients, identifying at risk patients requiring thromboprophylaxis is critical. We aimed to externally assess the Caprini, IMPROVE and Padua VTE risk scores and to compare their performance to advanced age as a stand-alone predictor. METHODS We performed a retrospective analysis of patients prospectively enrolled in the PREVENU trial. Patients aged 40-years and older, hospitalised for at least 2-days on a medical ward were consecutively enrolled and followed for three months. Critical ill patients were not recruited. Patients diagnosed with VTE within 48-hours from admission, or receiving full dose anticoagulant treatment or who underwent surgery were excluded. All suspected VTE and deaths occurring during the three-month follow-up were adjudicated by an independent committee. The three scores were retrospectively assessed. Body mass index, needed for the Padua and Caprini scores were missing in 44% of patients. RESULTS Among 14,910 eligible patients, 14,660 were evaluable, of which 1.8% experienced symptomatic VTE or sudden unexplained death during the three-month follow-up. The area under the receiver operating characteristic curves (AUC) were 0.60 (95%CI 0.57-0.63), 0.63 (95%CI 0.60-0.66) and 0.64 (95%CI 0.61-0.67) for Caprini, IMPROVE and Padua scores, respectively. None of these scores performed significantly better than advanced age as a single predictor (AUC 0.61, 95%CI 0.58-0.64). CONCLUSION In our study, Caprini, IMPROVE and Padua VTE risk scores have poor discriminative ability to identify not-critically ill medical inpatients at risk of VTE, and do not perform better than a risk evaluation based on patient's age alone

Bilan de la conciliation médicamenteuse dans un service de médecine interne

IntroductionL’initiative medication reconciliation (Med’Rec) a été créée par l’organisation mondiale de la santé en 2006&nbsp;pour sécuriser la prescription aux points de transition du parcours de soin. Dans notre service de&nbsp;médecine interne, la conciliation médicamenteuse a démarré en 2014. Où en est-on en 2016&nbsp;?Matériels et méthodesUne étude rétrospective a été réalisée dans le service durant 4&nbsp;mois (05/09/16&nbsp;au 31/12/16). Les patients inclus avaient&nbsp;plus de 75&nbsp;ans et au moins 5&nbsp;médicaments. La conciliation était réalisée par une étudiante en pharmacie affectée au service. Les données de conciliation (âge, sexe, nombre de médicaments&nbsp;à l’admission, durée de la conciliation d’entrée et de sortie, divergences non intentionnelles (DNI), sources d’information des médicaments) sont ont été recueillies sur fichier Excel® puis analysées. A partir de ces données, nous avons calculé les indicateurs de suivi Med’Rec.RésultatsSur 60&nbsp;patients éligibles, 53&nbsp;ont été conciliés (entrée et sortie). La moyenne d’âge des patients était de 84,4&nbsp;ans, le sex-ratio était de 0,66&nbsp;et le nombre moyen de médicament à l’entrée était de 9,6. La durée de conciliation à l’entrée (50&nbsp;minutes) était plus longue qu’à la sortie (30&nbsp;minutes). On a observé&nbsp;davantage de DNI à la sortie (18&nbsp;à l’entrée contre 30&nbsp;à la sortie). En moyenne, 3,4&nbsp;sources ont été utilisées. D’après les indicateurs Med’Rec, 88,3&nbsp;% patients éligibles ont été conciliés (I1), 45,3&nbsp;% présentaient au moins une DNI (I2) et 18,9&nbsp;% ont été conciliés dans les 24&nbsp;heures&nbsp;de l’admission (MR1).DiscussionLes résultats sont comparables à ceux d’autres études (projet Med’Rec, centre hospitalier&nbsp;de Libourne). La durée de la conciliation était de 50&nbsp;minutes à l’entrée contre 30&nbsp;minutes à la sortie, cette différence s’explique par la réalisation d’entretiens à l’entrée. Lors du projet Med’Rec, le temps nécessaire pour la conciliation à l’admission était compris entre 26&nbsp;et 66&nbsp;minutes.&nbsp;L’oubli de prescription est la DNI la plus fréquente. Le nombre de sources d’information&nbsp;utilisées est conforme aux recommandations de Med’Rec (minimum 3&nbsp;sources). En comparant les résultats à ceux de l’étude menée dans le service de médecine interne du centre hospitalier de Libourne (I1&nbsp;=&nbsp;21,8&nbsp;%&nbsp;; I2&nbsp;=&nbsp;45,2&nbsp;%&nbsp;; MR1&nbsp;=&nbsp;20,6&nbsp;%)&nbsp;: davantage de patients éligibles ont été conciliés à Angers (I1), autant de patients conciliés ont au moins une DNI (I2) et moins de patients ont été conciliés dans les 24&nbsp;heures de l’admission (MR1) (p&nbsp;=&nbsp;4,8&nbsp;×&nbsp;10−6). Dans le projet Med’Rec la valeur du score MR1&nbsp;dans les 9&nbsp;établissements varie de 2,6&nbsp;% à 64,9&nbsp;% en 2014. Des difficultés ont été rencontrées, notamment avec le logiciel (lent, peu pratique, bugs) mais aussi dans l’interaction avec les autres membres de l’équipe, liées notamment au manque de disponibilité des internes en médecine, à l’absence d’interne en pharmacie ou de pharmacien dans le service.ConclusionLes résultats correspondent à ceux de la littérature. Cependant, le nombre de patients conciliés dans les 24&nbsp;heures de l’admission (MR1) est faible, cet indicateur est à améliorer notamment en augmentant les moyens humains. On notera que des améliorations sont en cours telles que la modification du formulaire de saisie, l’affectation d’un interne en pharmacie dans le service, la sensibilisation des internes en médecine au travail de conciliation et la mise en place d’un courrier de sortie adressé aux médecins généralistes et aux pharmaciens d’officine.</p

Les modèles de risque de maladie thromboembolique veineuse acquise chez les patients hospitalisés en secteur médical

IntroductionLa maladie thromboembolique veineuse (MTEV) acquise à l’hôpital représente une part importante de morbi-mortalité évitable chez les patients hospitalisés en secteur médical. D’un autre côté, la thromboprophylaxie anticoagulante expose les patients à un risque hémorragique et majore les dépenses de santé. L’identification des patients hospitalisés à risque de MTEV est en cela cruciale. L’objectif de cette étude est d’évaluer de manière externe, les performances de 3&nbsp;modèles de risque (score de Padua, Carpini et Improve) et de les comparer aux performances de l’âge pris isolément.Patients et méthodesIl s’agit d’une étude rétrospective sur une base de patients inclus prospectivement dans une étude randomisée en cluster sans intervention directe sur le patient. Les patients de plus de 40&nbsp;ans, hospitalisé depuis les urgences en secteur médical plus de 48&nbsp;h ont consécutivement été inclus et suivi à 3&nbsp;mois. Les patients chez qui un diagnostic de MTEV avait été porté dans les 48&nbsp;premières heures d’hospitalisation, ou ayant reçu un traitement anticoagulant pour une raison autre que la MTEV, ou encore ayant subi une chirurgie sous anesthésie générale ont été exclus. Les modèles de risques ont été calculés à posteriori. La réduction de mobilité a été déduite de la durée d’hospitalisation moins un jour. Le critère de jugement principal était la survenue d’un épisode thrombotique veineux symptomatique ou le décès brutal inexpliqué adjudiqué à 3&nbsp;mois.RésultatsParmi les 14&nbsp;910&nbsp;patient éligibles, 14&nbsp;659 (98,3) étaient évaluables. 263 (1,8&nbsp;%) ont présenté une MTEV symptomatique ou un décès brutal inexpliqué. Les aires sous la courbe ROC étaient respectivement 0,60 [0,57–0,63], 0,62 [0,58–0,64] et 0,62 [0,59–0,65] pour les scores Caprini, Improve et Padua. Aucun de ces modèles n’a montré de performances supérieures à l’âge pris isolément (AUC 0,61 [0,58–0,64]). Ces résultats étaient similaires ne considérant que les évènements symptomatiques non fatals&nbsp;: (0,62 [0,58–0,66], 0,62 [0,58–0,66], 0,63 [0,59–0,67] et 0,58 [0,54–0,62])&nbsp;; ou dans le sous-groupe de patients ne recevant pas de thromboprophylaxie anticoagulante&nbsp;: 0,62 [0,58–0,67], 0,64 [0,60–0,68], 0,64 [0,59–0,68] et 0,66 [0,62–0,70] pour le score Caprini, Improve, Padua et l’âge, respectivement.ConclusionLes scores de Padua, Caprini et Improve ont des capacités de discrimination faible vis-à-vis de la MTEV acquise à l’hôpital, similaire à une évaluation se basant uniquement sur l’âge. Les meilleurs modèles de risque sont nécessaires.</p

Influence of Diminished Ovarian Reserve on Early Embryo Morphokinetics during In Vitro Fertilization: A Time-Lapse Study

There is great controversy as to whether women with Diminished Ovarian Reserve (DOR) exhibit only a quantitative decrease in ovarian reserve or also impaired oocyte and embryo quality. In this retrospective study, we aimed to evaluate the impact of DOR on embryo morphokinetic parameters with a time-lapse system. 1314 embryos were obtained from 256 couples undergoing IVF or ICSI cycles, with 242 embryos in the DOR group as classified by the Bologna and POSEIDON criteria and 1072 embryos derived from the Normal Ovarian Reserve (NOR) group. For each morphokinetic parameter (t2, t3, t4, t5, t8, tB, ECC2, cc2a, ECC3, s2, s3), a generalized linear mixed model was created to control for female age, BMI, smoking status, method of insemination and correlation between oocytes from a same cohort. No significant association was found between DOR and any of the morphokinetic parameters studied. In a secondary analysis, we evaluated the influence of maternal aging, comparing morphokinetic characteristics between two age groups (<37 and ≥37 years). In the univariate analysis, we found that embryos from older women displayed a slower embryo development (in particular for t3, t4, t5, tB, and ECC2), although without statistical significance in the multivariate analysis. In conclusion, our study did not reveal any substantial impact of ovarian aging on early morphokinetic parameters and suggested potential biases that may be a source of controversy in the literature