The role of the 3' regulatory region of the immunoglobulin heavy chain locus on B1 B-cells development

Durant l’ontogénie B, le locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit trois processus majeurs de réarrangements géniques. Lors de la phase précoce du développement B, indépendamment de la rencontre avec un antigène (Ag), les recombinaisons VHDJH donnent le répertoire diversifié des Ig fonctionnelles. Durant la phase tardive, suite à une activation par l’Ag, l’hypermutation somatique (SHM) permet l’augmentation de l’affinité de l’Ig à son Ag et la recombinaison isotypique (CSR) va modifier ses fonctions effectrices. Tous ces processus sont strictement régulés par différents éléments cis-régulateurs repartis tout au long du locus IgH. La région régulatrice en 3’ (3’RR) en est un. Elle s’étend sur environ 30 Kb et est constituée de quatre activateurs transcriptionnels, dont les trois premiers forment une structure palindromique. La 3’RR contrôle, chez le lymphocyte B-2 (LB-2), la transcription du locus IgH, le devenir de la cellule B, la SHM et la CSR mais elle n’a aucun effet sur les recombinaisons VHDJH et la diversité du répertoire antigénique. Les LB-1 représentent un petit pourcentage des LB totaux. Ils diffèrent des LB-2 par leur origine, développement, fonctions, marqueurs de surface et distribution tissulaire. Les LB-1 maintiennent l'homéostasie dans l'organisme et sont la source principale des Ig naturelles (NIgM et NIgA) au cours des premières phases d'une réponse immunitaire. Lors de ma thèse, nous avons étudié le rôle de la 3’RR sur le développement des LB-1. D’une façon identique aux LB-2, la 3’RR contrôle la transcription du locus IgH, le devenir des cellules B et la SHM dans les LB-1. A l’inverse des LB-2, la 3’RR joue un rôle indirect sur la diversité du répertoire antigénique dans les LB-1 et n’a aucun effet sur la CSR vers IgA. Ces résultats mettent en évidence, pour la première fois, la contribution de la 3'RR dans le développement d’une population cellulaire B à l’interface entre l’immunité innée et acquise. Ils renforcent nos connaissances sur le rôle des éléments cis-régulateurs du locus IgH dans le développement de ces deux immunités.During B-cell development, the immunoglobulin heavy chain locus (IgH) undergoes three major genic rearrangements. During the early stages, before encountering the antigen (Ag), VHDJH rearrangements allow the generation of the Ig repertoire. During the late stages, after encountering the Ag, somatic hypermutation (SHM) increases the affinity of the Ig for its Ag, while class switch recombination (CSR) modifies its effector functions. All these genetic events are strictly regulated by cis-regulatory elements spread along the IgH locus, including the 3’ regulatory region (3’RR). The 3’RR extends over more than 30kb and contains four transcriptional enhancers, the first three displaying a palindromic conformation. The 3'RR controls B2 B-cell IgH transcription, cell fate, SHM and CSR but not repertoire diversity. B1 B-cells represent a small percentage of total B-cells differing from B2 B-cells by several points such as precursors, development, functions, surface markers and tissue distribution. B1 B-cells act at the steady state to maintain homeostasis and during the earliest phases of an immune response by secreting natural Ig (NIgM and NIgA). During my PhD, we investigated the role of the 3'RR on B1 B-cells. Similarly to B2 B-cells, the 3'RR controls IgH transcription, cell fate and SHM in B1 B-cells. In contrast to B2 B-cells, 3'RR deletion indirectly affects B1 B-cell repertoire diversity and has no effect on their CSR towards IgA. These results highlight, for the first time, the contribution of the 3'RR in the development of a B-cell population at the interface between innate and acquired immunity. Moreover, these results strengthen our knowledge of the role of the cis-regulatory elements of the IgH locus in the development of these two immune responses

Le rôle de la région régulatrice en 3' du locus des chaines lourdes d'immunoglobulines sur le développement des lymphocytes B1

During B-cell development, the immunoglobulin heavy chain locus (IgH) undergoes three major genic rearrangements. During the early stages, before encountering the antigen (Ag), VHDJH rearrangements allow the generation of the Ig repertoire. During the late stages, after encountering the Ag, somatic hypermutation (SHM) increases the affinity of the Ig for its Ag, while class switch recombination (CSR) modifies its effector functions. All these genetic events are strictly regulated by cis-regulatory elements spread along the IgH locus, including the 3’ regulatory region (3’RR). The 3’RR extends over more than 30kb and contains four transcriptional enhancers, the first three displaying a palindromic conformation. The 3'RR controls B2 B-cell IgH transcription, cell fate, SHM and CSR but not repertoire diversity. B1 B-cells represent a small percentage of total B-cells differing from B2 B-cells by several points such as precursors, development, functions, surface markers and tissue distribution. B1 B-cells act at the steady state to maintain homeostasis and during the earliest phases of an immune response by secreting natural Ig (NIgM and NIgA). During my PhD, we investigated the role of the 3'RR on B1 B-cells. Similarly to B2 B-cells, the 3'RR controls IgH transcription, cell fate and SHM in B1 B-cells. In contrast to B2 B-cells, 3'RR deletion indirectly affects B1 B-cell repertoire diversity and has no effect on their CSR towards IgA. These results highlight, for the first time, the contribution of the 3'RR in the development of a B-cell population at the interface between innate and acquired immunity. Moreover, these results strengthen our knowledge of the role of the cis-regulatory elements of the IgH locus in the development of these two immune responses.Durant l’ontogénie B, le locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit trois processus majeurs de réarrangements géniques. Lors de la phase précoce du développement B, indépendamment de la rencontre avec un antigène (Ag), les recombinaisons VHDJH donnent le répertoire diversifié des Ig fonctionnelles. Durant la phase tardive, suite à une activation par l’Ag, l’hypermutation somatique (SHM) permet l’augmentation de l’affinité de l’Ig à son Ag et la recombinaison isotypique (CSR) va modifier ses fonctions effectrices. Tous ces processus sont strictement régulés par différents éléments cis-régulateurs repartis tout au long du locus IgH. La région régulatrice en 3’ (3’RR) en est un. Elle s’étend sur environ 30 Kb et est constituée de quatre activateurs transcriptionnels, dont les trois premiers forment une structure palindromique. La 3’RR contrôle, chez le lymphocyte B-2 (LB-2), la transcription du locus IgH, le devenir de la cellule B, la SHM et la CSR mais elle n’a aucun effet sur les recombinaisons VHDJH et la diversité du répertoire antigénique. Les LB-1 représentent un petit pourcentage des LB totaux. Ils diffèrent des LB-2 par leur origine, développement, fonctions, marqueurs de surface et distribution tissulaire. Les LB-1 maintiennent l'homéostasie dans l'organisme et sont la source principale des Ig naturelles (NIgM et NIgA) au cours des premières phases d'une réponse immunitaire. Lors de ma thèse, nous avons étudié le rôle de la 3’RR sur le développement des LB-1. D’une façon identique aux LB-2, la 3’RR contrôle la transcription du locus IgH, le devenir des cellules B et la SHM dans les LB-1. A l’inverse des LB-2, la 3’RR joue un rôle indirect sur la diversité du répertoire antigénique dans les LB-1 et n’a aucun effet sur la CSR vers IgA. Ces résultats mettent en évidence, pour la première fois, la contribution de la 3'RR dans le développement d’une population cellulaire B à l’interface entre l’immunité innée et acquise. Ils renforcent nos connaissances sur le rôle des éléments cis-régulateurs du locus IgH dans le développement de ces deux immunités

Le rôle de la région régulatrice en 3' du locus des chaines lourdes d'immunoglobulines sur le développement des lymphocytes B1

During B-cell development, the immunoglobulin heavy chain locus (IgH) undergoes three major genic rearrangements. During the early stages, before encountering the antigen (Ag), VHDJH rearrangements allow the generation of the Ig repertoire. During the late stages, after encountering the Ag, somatic hypermutation (SHM) increases the affinity of the Ig for its Ag, while class switch recombination (CSR) modifies its effector functions. All these genetic events are strictly regulated by cis-regulatory elements spread along the IgH locus, including the 3’ regulatory region (3’RR). The 3’RR extends over more than 30kb and contains four transcriptional enhancers, the first three displaying a palindromic conformation. The 3'RR controls B2 B-cell IgH transcription, cell fate, SHM and CSR but not repertoire diversity. B1 B-cells represent a small percentage of total B-cells differing from B2 B-cells by several points such as precursors, development, functions, surface markers and tissue distribution. B1 B-cells act at the steady state to maintain homeostasis and during the earliest phases of an immune response by secreting natural Ig (NIgM and NIgA). During my PhD, we investigated the role of the 3'RR on B1 B-cells. Similarly to B2 B-cells, the 3'RR controls IgH transcription, cell fate and SHM in B1 B-cells. In contrast to B2 B-cells, 3'RR deletion indirectly affects B1 B-cell repertoire diversity and has no effect on their CSR towards IgA. These results highlight, for the first time, the contribution of the 3'RR in the development of a B-cell population at the interface between innate and acquired immunity. Moreover, these results strengthen our knowledge of the role of the cis-regulatory elements of the IgH locus in the development of these two immune responses.Durant l’ontogénie B, le locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit trois processus majeurs de réarrangements géniques. Lors de la phase précoce du développement B, indépendamment de la rencontre avec un antigène (Ag), les recombinaisons VHDJH donnent le répertoire diversifié des Ig fonctionnelles. Durant la phase tardive, suite à une activation par l’Ag, l’hypermutation somatique (SHM) permet l’augmentation de l’affinité de l’Ig à son Ag et la recombinaison isotypique (CSR) va modifier ses fonctions effectrices. Tous ces processus sont strictement régulés par différents éléments cis-régulateurs repartis tout au long du locus IgH. La région régulatrice en 3’ (3’RR) en est un. Elle s’étend sur environ 30 Kb et est constituée de quatre activateurs transcriptionnels, dont les trois premiers forment une structure palindromique. La 3’RR contrôle, chez le lymphocyte B-2 (LB-2), la transcription du locus IgH, le devenir de la cellule B, la SHM et la CSR mais elle n’a aucun effet sur les recombinaisons VHDJH et la diversité du répertoire antigénique. Les LB-1 représentent un petit pourcentage des LB totaux. Ils diffèrent des LB-2 par leur origine, développement, fonctions, marqueurs de surface et distribution tissulaire. Les LB-1 maintiennent l'homéostasie dans l'organisme et sont la source principale des Ig naturelles (NIgM et NIgA) au cours des premières phases d'une réponse immunitaire. Lors de ma thèse, nous avons étudié le rôle de la 3’RR sur le développement des LB-1. D’une façon identique aux LB-2, la 3’RR contrôle la transcription du locus IgH, le devenir des cellules B et la SHM dans les LB-1. A l’inverse des LB-2, la 3’RR joue un rôle indirect sur la diversité du répertoire antigénique dans les LB-1 et n’a aucun effet sur la CSR vers IgA. Ces résultats mettent en évidence, pour la première fois, la contribution de la 3'RR dans le développement d’une population cellulaire B à l’interface entre l’immunité innée et acquise. Ils renforcent nos connaissances sur le rôle des éléments cis-régulateurs du locus IgH dans le développement de ces deux immunités

L’énigmatique recombinaison isotypique vers les IgD

International audienc

3’RR

International audienc

Éléments

International audienceNo abstract availabl

Efficient role of IgH 3' regulatory region deficient B-cells in the development of oil granulomas

International audienc

IgD class switch recombination is not controlled through the immunoglobulin heavy chain 3′ regulatory region super-enhancer

International audienc

The immunoglobulin heavy chain 3' regulatory region superenhancer controls mouse B1 B-cell fate and late VDJ repertoire diversity

International audienceThe immunoglobulin heavy chain (IgH) 3' regulatory region (3'RR) superenhancer controls B2 B-cell IgH transcription and cell fate at the mature stage but not early repertoire diversity. B1 B cells represent a small percentage of total B cells differing from B2 B cells by several points such as precursors, development, functions, and regulation. B1 B cells act at the steady state to maintain homeostasis in the organism and during the earliest phases of an immune response, setting them at the interface between innate and acquired immunity. We investigated the role of the 3'RR superenhancer on B1 B-cell fate. Similar to B2 B cells, the 3'RR controls mu transcription and cell fate in B1 B cells. In contrast to B2 B cells, 3'RR deletion affects B1 B-cell late repertoire diversity. Thus, differences exist for B1 and B2 B-cell 3'RR control during B-cell maturation. For the first time, these results highlight the contribution of the 3'RR superenhancer at this interface between innate and acquired immunity

The IgH 3 ' regulatory region super-enhancer does not control IgA class switch recombination in the B1 lineage

International audienc