Inferring Regulatory Networks from Expression Data Using Tree-Based Methods

One of the pressing open problems of computational systems biology is the elucidation of the topology of genetic regulatory networks (GRNs) using high throughput genomic data, in particular microarray gene expression data. The Dialogue for Reverse Engineering Assessments and Methods (DREAM) challenge aims to evaluate the success of GRN inference algorithms on benchmarks of simulated data. In this article, we present GENIE3, a new algorithm for the inference of GRNs that was best performer in the DREAM4 In Silico Multifactorial challenge. GENIE3 decomposes the prediction of a regulatory network between p genes into p different regression problems. In each of the regression problems, the expression pattern of one of the genes (target gene) is predicted from the expression patterns of all the other genes (input genes), using tree-based ensemble methods Random Forests or Extra-Trees. The importance of an input gene in the prediction of the target gene expression pattern is taken as an indication of a putative regulatory link. Putative regulatory links are then aggregated over all genes to provide a ranking of interactions from which the whole network is reconstructed. In addition to performing well on the DREAM4 In Silico Multifactorial challenge simulated data, we show that GENIE3 compares favorably with existing algorithms to decipher the genetic regulatory network of Escherichia coli. It doesn't make any assumption about the nature of gene regulation, can deal with combinatorial and non-linear interactions, produces directed GRNs, and is fast and scalable. In conclusion, we propose a new algorithm for GRN inference that performs well on both synthetic and real gene expression data. The algorithm, based on feature selection with tree-based ensemble methods, is simple and generic, making it adaptable to other types of genomic data and interactions

Genomic and Transcriptomic Analyses of Breast Cancer Primaries and Matched Metastases in AURORA, the Breast International Group (BIG) Molecular Screening Initiative

Càncer de mama; Genòmica i transcriptòmicaCáncer de mama; Genómica y transcriptómicaBreast Cancer; Genomic and TranscriptomicAURORA aims to study the processes of relapse in metastatic breast cancer (MBC) by performing multi-omics profiling on paired primary tumors and early-course metastases. Among 381 patients (primary tumor and metastasis pairs: 252 targeted gene sequencing, 152 RNA sequencing, 67 single nucleotide polymorphism arrays), we found a driver role for GATA1 and MEN1 somatic mutations. Metastases were enriched in ESR1, PTEN, CDH1, PIK3CA, and RB1 mutations; MDM4 and MYC amplifications; and ARID1A deletions. An increase in clonality was observed in driver genes such as ERBB2 and RB1. Intrinsic subtype switching occurred in 36% of cases. Luminal A/B to HER2-enriched switching was associated with TP53 and/or PIK3CA mutations. Metastases had lower immune score and increased immune-permissive cells. High tumor mutational burden correlated to shorter time to relapse in HR+/HER2− cancers. ESCAT tier I/II alterations were detected in 51% of patients and matched therapy was used in 7%. Integration of multi-omics analyses in clinical practice could affect treatment strategies in MBC

A homozygous loss-of-function mutation in PTPN14 causes a syndrome of bilateral choanal atresia and early infantile-onset lymphedema

A homozygous truncating mutation in nonreceptor tyrosine phosphatase 14 (PTPN14) has recently been associated with an extremely rare autosomal recessive syndrome of congenital posterior choanal atresia and childhood-onset lymphedema. PTPN14 has been shown to interact directly with the vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3), a receptor tyrosine kinase essential for lymphangiogenesis. Here we present an Iranian family with a single child affected by high-arched palate, congenital hypothyroidism, dysmorphic face, bilateral choanal atresia and infantile-onset lymphedema. Screening of the PTPN14 revealed a novel homozygous frameshift mutation in exon 4 predicted to result in premature truncation of the polypeptide product, which segregated with the disease phenotype. To our knowledge, this is the second family with “choanal atresia and lymphedema syndrome” to be reported worldwide. In contrast to the first reported family that showed lymphedema in late childhood, the patient described here displays lymphedema in her lower limbs at early infancy associated with growth delay, mild facial swelling, congenital hypothyroidism and some minor developmental abnormalities. This report confirms the causality of PTPN14 loss-of-function mutations and further expands the clinical phenotype of this rare genetic syndrome

First report of AURORA, the breast international group (BIG) molecular screening initiative for metastatic breast cancer (MBC) patients (pts)

n/

O uso de carbonato de lítio na prevenção da doença de Alzheimer

Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa progressiva e crônica com alta prevalência mundial. Afeta principalmente idosos, e seu número de casos deve aumentar significativamente no futuro. É uma doença multifatorial, cujos fatores de risco incluem idade avançada, história familiar e genética. A DA apresenta sintomas graduais, como perda de memória e distúrbios comportamentais. A causa exata da DA ainda não é conhecida, mas envolve emaranhados de proteínas e depósitos de β-amilóide no cérebro. O diagnóstico é principalmente clínico, e não há tratamento definitivo, apenas medicamentos que podem melhorar sintomas e retardar a progressão. Estudos investigam uma possível relação entre a DA e a infecção pelo SARS-CoV-2. Pacientes com doenças psiquiátricas têm maior risco de declínio cognitivo e demência, e o lítio, além de ser usado para transtornos mentais em idosos, pode ter efeitos benéficos na prevenção da DA, inibindo enzimas relacionadas à sua patologia. Metodologia: Revisão integrativa da literatura sobre a terapêutica do carbonato de lítio na Doença de Alzheimer. Foram selecionadas bases de dados importantes e descritores relevantes para filtrar os dados. Artigos publicados entre 2013 e 2023 em português e inglês foram incluídos, desde que estivessem relacionados ao tratamento e evolução da doença. Foram excluídos estudos com mais de 10 anos de publicação, disponíveis apenas como resumos, de baixo fator de impacto ou com metodologias inconclusivas. Ao todo, 9 referências foram selecionadas, incluindo ensaios clínicos, relatos de casos, revisões sistemáticas e metanálises. Discussão: A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por perda sináptica maciça e morte neuronal nas regiões cerebrais responsáveis pelas funções cognitivas, como o córtex cerebral, o hipocampo, o córtex entorrinal e o estriado ventral. No cérebro de pacientes com DA, são encontrados depósitos fibrilares amiloidais nas paredes dos vasos sanguíneos, placas senis, acúmulo de filamentos anormais da proteína tau (formando novelos neurofibrilares - NFTs), perda neuronal e sináptica, ativação da glia e inflamação. A cascata amiloide é considerada a hipótese etiológica da DA, iniciando a neurodegeneração pela clivagem proteolítica da proteína precursora amilóide (APP) e resultando na produção, agregação e deposição da substância β-amilóide (Aβ) e placas senis. As proteínas neuronais microtubulares (MAP) estabilizam os microtúbulos no citoesqueleto, sendo a proteína tau responsável por essa estabilização por meio de fosforilação de substâncias, como a glicogênio sintase quinase-3 beta (GSK-3 β). Na DA, há uma hiperfosforilação da proteína tau devido à hiperatividade da GSK-3 β, o que leva à formação de NFTs que causam toxicidade celular e dificultam o transporte de substâncias neuronais e a conexão entre células nervosas. O lítio, um metal da família IA da tabela periódica, é usado no tratamento do transtorno bipolar há mais de 50 anos e apresenta propriedades neuroprotetoras. Ele reduz a fosforilação da proteína tau por inibir a GSK-3, diminui a carga de Aβ e protege contra os efeitos neurotóxicos do Aβ42. Além disso, estimula a síntese e liberação de neurotrofinas, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O lítio também interfere nos processos de sinalização celular e pode modificar a expressão gênica, afetando positivamente o funcionamento do cérebro. Dessa forma, o lítio é considerado uma terapêutica modificadora da DA, pois pode interferir nos mecanismos essenciais da doença, como a cascata B-amilóide e a hiperfosforilação da proteína tau, evitando a morte neuronal e retardando a progressão da demência. Estudos sugerem que o lítio atua na melhoria da unidade do citoesqueleto, da condução, conexão e plasticidade neuronal, além de promover neuroproteção contra a morte celular por excitotoxicidade e regular a função mitocondrial em neurônios com altas concentrações de Aβ. Apesar de seus mecanismos de ação ainda não serem totalmente conhecidos, o lítio continua sendo um tratamento eficaz e indicado para o transtorno bipolar, bem como para abordagens neuroprotetoras na doença de Alzheimer. Conclusão: A demência, especialmente a doença de Alzheimer em idosos, é um problema significativo. O tratamento atual não retarda a progressão, levando à busca por novas abordagens. Estudos com carbonato de lítio mostram esperança como tratamento curativo, mas ainda são necessárias evidências mais robustas para sua implementação segura na prática clínica

HOPE, an open platform for medical data management on the grid

International audienc

Abordagens Modernas para o Tratamento da Osteoartrite: Exploração das opções de tratamento não cirúrgico e cirúrgico para pacientes com osteoartrite.

This article reviews modern approaches to the treatment of osteoarthritis (OA), a chronic joint disease that causes pain and functional limitations. Treatment options include physiotherapy, weight management, medications, and complementary therapies for early-stage OA. For more advanced cases, total joint arthroplasty (TJA) is an effective option, although it involves surgical risks. Patient education plays a crucial role, empowering individuals with information about OA and self-care strategies. Ongoing research aims to develop more effective therapies to address this debilitating condition. The choice of treatment approach should be personalized, taking into consideration the severity of OA, individual needs, and patient treatment goals. Effective OA management involves a multifaceted approach, focusing on pain reduction, improvement in joint function, and the patient's overall quality of life.Este artigo revisa as abordagens modernas para o tratamento da osteoartrite (OA), uma doença crônica das articulações que causa dor e limitações funcionais. As opções de tratamento incluem fisioterapia, gestão do peso, medicamentos e terapias complementares para casos iniciais de OA. Para casos mais avançados, a artroplastia total de articulação (ATA) é uma opção eficaz, embora envolva riscos cirúrgicos. A educação do paciente desempenha um papel crucial, capacitando os indivíduos com informações sobre a OA e estratégias de autocuidado. A pesquisa contínua visa desenvolver terapias mais eficazes para abordar essa condição debilitante. A escolha da abordagem de tratamento deve ser personalizada, levando em consideração a gravidade da OA, as necessidades individuais e os objetivos de tratamento do paciente. O gerenciamento eficaz da OA envolve uma abordagem multifacetada, com foco na redução da dor, melhoria da função articular e qualidade de vida do paciente

Elevated expression of VEGFR-3 in lymphatic endothelial cells from lymphangiomas

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Lymphangiomas are neoplasias of childhood. Their etiology is unknown and a causal therapy does not exist. The recent discovery of highly specific markers for lymphatic endothelial cells (LECs) has permitted their isolation and characterization, but expression levels and stability of molecular markers on LECs from healthy and lymphangioma tissues have not been studied yet. We addressed this problem by profiling LECs from normal dermis and two children suffering from lymphangioma, and also compared them with blood endothelial cells (BECs) from umbilical vein, aorta and myometrial microvessels.</p> <p>Methods</p> <p>Lymphangioma tissue samples were obtained from two young patients suffering from lymphangioma in the axillary and upper arm region. Initially isolated with anti-CD31 (PECAM-1) antibodies, the cells were separated by FACS sorting and magnetic beads using anti-podoplanin and/or LYVE-1 antibodies. Characterization was performed by FACS analysis, immunofluorescence staining, ELISA and micro-array gene analysis.</p> <p>Results</p> <p>LECs from foreskin and lymphangioma had an almost identical pattern of lymphendothelial markers such as podoplanin, Prox1, reelin, cMaf and integrin-α1 and -α9. However, LYVE-1 was down-regulated and VEGFR-2 and R-3 were up-regulated in lymphangiomas. Prox1 was constantly expressed in LECs but not in any of the BECs.</p> <p>Conclusion</p> <p>LECs from different sources express slightly variable molecular markers, but can always be distinguished from BECs by their Prox1 expression. High levels of VEGFR-3 and -2 seem to contribute to the etiology of lymphangiomas.</p

Um panorama sobre a telemedicina no Brasil: aspectos médico-legais: A panorama about telemedicine in Brazil: medico-legal aspects

Introdução: O termo telemedicina refere-se ao uso de tecnologias de informação para atenção à saúde, expandindo a cobertura do cuidado quando a distância é um empecilho. Inicialmente, a simples transferência de informações médicas via aparatos tecnológicos como o rádio, eram consideradas como desempenho dessa prática. Posteriormente, a avaliação médico-paciente e o compartilhamento de resultados foram instituídos no&nbsp; cuidado remoto. Apesar de estar vigente há mais de um século, a telemedicina ainda enfrenta empecilhos para sua aplicação ampla. Todavia, a pandemia desencadeada pela COVID-19 gerou um novo cenário, propiciando avanços no que tange essa prática. Apesar de não substituir a relação médico-paciente presencial, essa prática pode constituir um importante instrumento para aumentar a eficiência global em saúde, aprimorar o serviço ofertado, propiciar redução de custo e a democratização do acesso, devendo ser utilizada de forma complementar e coordenada. Metodologia: Este estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, por meio da pesquisa dos descritores “telemedicine”, “legislation in telemedicine” e “telemedicine and COVID-19” nas bases de dados Pubmed e Lilacs. Artigos publicados nas línguas portuguesa, inglesa e espanhola, disponíveis na íntegra e que estivessem relacionados aos aspectos legislativos e burocráticos da telemedicina, bem como seu uso durante a pandemia foram selecionados. Pesquisas com data de publicação com períodos superiores a 15 anos, disponibilizadas apenas na forma de resumo, publicados em periódicos de baixo fator de impacto ou com metodologias inconclusivas foram excluídos. Sendo assim, após a realização da análise criteriosa descrita, foram selecionados 13 estudos. Desenvolvimento: A Resolução CFM nº 1.643, de 26 de agosto de 2002 conceitua a telemedicina, reforça a responsabilidade que o médico possui ao assistir seus pacientes, e a obrigação de pessoas jurídicas se inscreverem no Cadastro de Pessoa Jurídica do Conselho Regional de Medicina do estado onde estão situadas. Se o prestador for pessoa física, deverá ser médico e devidamente inscrito no Conselho Regional de Medicina. Também estabelece a necessidade de constante vigilância e avaliação das técnicas de Telemedicina. Todavia, as limitações e lacunas impostas pela Res. nº 1.643 figuravam como empecilhos para a plena e efetiva aplicação do atendimento médico remoto, de modo que os hospitais, médicos e planos de saúde não podiam utilizar esse atendimento como parte de seus serviços. Diante da pandemia de COVID-19 e da consequente necessidade de se realizar o isolamento social, o&nbsp; ofício CRM n° 1756/2020 reconheceu a possibilidade e a eticidade do uso da telemedicina, além do disposto na Resolução CFM nº 1.643, em caráter excepcional, enquanto durar a pandemia da COVID-19.&nbsp; A Portaria nº 467/2020 do Ministério da Saúde contemplou, ainda, o atendimento pré-clínico, de suporte assistencial e consultas. Diante do cenário pandêmico a telemedicina tornou-se uma ferramenta fácil e de baixo custo, usada para ajudar a solucionar quadros menos complexos, evitando a sobrecarga do sistema de saúde. Além dos atendimentos de urgência para infecções respiratórias, a telemedicina também é eficiente no gerenciamento de condições crônicas, como diabetes, pois permite um acompanhamento contínuo de maneira simples. Outro benefício da telemedicina é o maior acesso a cuidados nas áreas rurais e diferentes regiões do Brasil, tendo em vista que o acesso à internet torna-se cada vez mais comum (apesar de ainda ser um limitador). Porém, o atendimento médico prestado de forma remota carrega limitações, que podem dificultar o alcance do diagnóstico e da prescrição terapêutica adequados, como a falta de exame físico, essencial em diversos casos. Ademais, os dados obtidos durante uma consulta de telemedicina devem ser protegidos para evitar acesso não autorizado. A falta de políticas de remuneração para&nbsp; o&nbsp; médico&nbsp; que&nbsp; presta&nbsp; serviço&nbsp; na&nbsp; área&nbsp; de&nbsp; telemedicina&nbsp; também é um problema que pode&nbsp; cercear&nbsp; o&nbsp; desenvolvimento&nbsp; dessa modalidade. Conclusão: Mesmo com alguns problemas, a telemedicina mostrou resultados favoráveis no Brasil e no mundo. Torna-se necessário a realização de mais estudos sobre a temática, além de uma atuação firme do poder legislativo, em vista de criar legislações mais seguras e eficazes para regulamentação desse tipo de medicina